Ազոոսպերմիայով ուղեկցվող վարիկոցելեով պացիենտների վարումը օժանդակ վերարտադրողական տեխնոլոգիաների լու

Ազոոսպերմիայով ուղեկցվող վարիկոցելեով պացիենտների վարումը օժանդակ վերարտադրողական տեխնոլոգիաների լույսի տակ (գրականության տեսություն)

Սերմնալարի երակների վարիկոզ լայնացումը` վարիկոցելեն, տղամարդկանց ընդհանուր պոպուլյացիայում հաճախ հանդիպող պաթոլոգիա է: Դրա առկայությունը կարող է ոչ մի կերպ չազդել սերմի ցուցանիշների վրա, սակայն հաճախ սերմնահեղուկում դիտվում են  որոշակի ախտաբանական շեղումներ, որոնք կարող են հանգեցնել արական անպտղության: Վարիկոցելեի առկայության պայմաններում երիտասարդ տղամարդկանց մոտ սերմի ցուցանիշների իջեցում ըստ տարբեր աղբյուրների` դիտվում է 70%-90%  դեպքերում  (65%-ի մոտ արձանագրվում է սպերմատոզոիդների քանակի իջեցում` 1 մլ-ում  20 մլն-ից պակաս, 90%-ի մոտ` սպերատոզոիդների շարժունակության իջեցում) [12]: Առավել բնորոշ համախտանիշը օլիգոասթենոտերատոզոոսպերմիան է (ՕԱՏ համախտանիշ), սակայն որոշ դեպքերում հնարավոր է նաև ազոոսպերմիա: Բնական է, որ անպտղության բուժումն առանձնապես դժվար է հենց այս կատեգորիայի պացիենտների մոտ: Քանի որ, ըստ վիճակագրական տվյալների` ազոոսպերմիան  տղամարդկանց ընդհանուր պոպուլյացիայում հանդիպում է 1% հաճախականությամբ [5], վարիկոցելեն` 10%-20% [12], իսկ անպտղությամբ  տառապող  տղամարդկանց մոտ այդ թվերը կազմում են համապատասխանաբար` 10%-15% և 20%-40% [6]: Ըստ այդմ պարզ է դառնում, որ զուտ հաշվային առումով ընդհանուր պոպուլյացիայում այս երկու պաթոլոգիաները կարող են զուգակցվել 0,1%-0,15%, իսկ անպտուղ տղամարդկանց մոտ` 2%-8% դեպքերում:  Իրականում` նշված հաշվարկայինին գրեթե համարժեք տվյալներ են բերում J.W. Weedine-ը et al [7], ովքեր իրենց կողմից կատարված մետաանալիզի արդյունքում հաշվել են, որ վարիկոցելե հայտնաբերվում է ազոոսպերմիայի և արտահայտված օլիգոասթենոտերատոզոոսպերմիայի 4,3%-13,3% դեպքերում: Այսպիսով` անբացատրելի (իդիոպաթիկ) ազոոսպերմիայի լայն տարածվածության փաստը հնարավորություն չի տալիս պնդել, որ յուրաքանչյուր կոնկրետ դեպքում ազոոսպերմիան կապված է հենց վարիկոցելեով պայմանավորված ամորձու հյուսվածքի ախտահարման հետ, և բնական է եզրակացնել, որ որոշ դեպքերում դրա զարգացման համար պատասխանատու են լրացուցիչ այլ գործոններ ևս, որոնք ինքնին կհանգեցնեին ազոոսպերմիայի զարգացման` առանց վարիկոցելեի առկայության: Հայտնի չէ նաև, թե նման գործոնների զուգակցման դեպքում ինչպիսի դեր և նշանակություն կարող է ունենալ դրանցից յուրաքանչյուրը: Սույն հոդվածում մենք փորձ ենք արել ի մի բերել վարիկոցելեի և ազոոսպերմիայի զուգորդման հետ կապված ախտաբանական, ֆիզիոլոգիական և կլինիկական հարցերը` իրականացնելով հրապարակված ժամանակակից գիտական տվյալների վերլուծություն:

Նպատակը: Առաջին հայացքից կարող է թվալ, որ այնպիսի մի իրավիճակում, երբ ամբողջ աշխարհում լայնածավալ վիճակագրական հետազոտություններ են իրականացվում` պարզելու  վարիկոցելեի և արական անպտղության միջև շատ առումներով վիճելի համարվող առնչությունը, այնքան էլ տեղին չէ քննարկել քիչ հանդիպող այնպիսի մասնավոր դեպքերի վիճակագրություն և կլինիկական հարցեր, ինչպիսին է վարիկոցելե և ազոոսպերմիա համակցությունը: Սակայն հենց պաթոլոգիկ շեղումների խստությունն է, որ այս պարագայում թելադրում է երևույթի խորը ուսումնասիրության անհրաժեշտություն, և իրականացվող ախտորոշիչ և բուժական գործողությունների նկատմամբ  առավել բարձր զգոնության պահանջը: Հոդվածի նպատակն է ի մի բերել այս բնագավառում առկա մասնագիտական գրականության տվյալները` հաշվի առնելով ներկայում վերարտադրողական բժշկության մեջ լայնորեն ներդրվող օժանդակ վերարտադրողական տեխնոլոգիաների կիրառման հնարավորությունը:

Նյութը և մեթոդները   

Կատարվել է ժամանակակից մասնագիտական գրականության վերլուծություն: Այն ընդգրկում է  վերլուծական,    փորձարարական և   կլինիկական բնույթի 16 հոդված, որոնցում ընդհանուր առմամբ  ներկայացված են  պացիենտների մասին տվյալներ:

Արդյունքները և քննարկումը     

Վարիկոցելեն կարող է ուղեկցել ազոոսպերմիայի բերող այնպիսի պաթոլոգիաների, ինչպիսիք են` կրիպտօրխիզմը, հիպոգոնադիզմը, Կլայնֆելտերի համախտանիշը, սերմնածորանների երկկողմանի բացակայությունը կամ նրանց օբստրուկցիան: Հաշվի առնելով, որ ազոոսպերմիայի դեպքերի կեսից ավելին բժշկագիտության զարգացման ներկա մակարդակում համարվում է անբացատրելի, չի կարելի ժխտել նաև նմանատիպ դեպքերի զուգակցումը վարիկոցելեի հետ: Այս ամենը վկայում է այն մասին, որ ազոոսպերմիայի պայմաններում առկա վարիկոցելեն ոչ միշտ է հանդիսանում սպերմատոգենեզի կրիտիկական խանգարման հիմնական, առավել ևս` միակ պատճառ: Հարցի կարևորությունը կայանում է նրանում, որ ազոոսպերմիայի հիմնական պատճառի բացահայտումը յուրաքանչյուր կոնկրետ դեպքում կարող է հիմք հանդիսանալ ռացիոնալ և նպատակաուղղված բուժման պլանավորման համար:               

Ներկայում կան հետաքրքիր տվյալներ, որոնք որոշ չափով բացատրում են վարիկոցելեի ՕԱՏ համախտանիշի և անպտղության միջև ախտաֆիզիոլոգիական կապի որոշ մեխանիզմներ [14,16].

• ամորձիների զարգացող գեներատիվ բջիջներում ապոպտոզի ակտիվացում, որը նպաստում է օլիգոսպերմիայի առաջացմանը,
• ամորձու հյուսվածքում թթվածնային ակտիվ ձևերի կոնցենտրացիայի ավելացում, որը հանգեցնում  է սերմնաբջիջների շարժունակության խանգարման,
• վարիկոցելե ունեցող որոշ պացիենտների ամորձիների հյուսվածքում հայտնաբերվող կադմիումի բարձր կոնցենտրացիան, որը նպաստում է ակտինի քայքայմանը և ապոպտոզի խթանմանը` կրկին հանգեցնելով շարժունակության իջեցման և օլիգոսպերմիայի,
• սերմնաբջիջների կալցիումային խողովակների ալֆա-1 ենթամիավորների գենետիկական դեֆեկտի առաջացում, որը հանգեցնում է ակրոսոմալ ռեակցիայի խանգարման:

 
Այդուհանդերձ, հստակ միջնորդավորող գործոններ, որոնք վարիկոցելեի պարագայում կարող են բերել ամորձիների հյուսվածքի կրիտիկական փոփոխման` ազոոսպերմիայի առաջացմամբ, հայտնի չեն: Մյուս կողմից` նկարագրված են դեպքեր, երբ ազոոսպերմիա և  վարիկոցելե ունեցող պացիենտների սերմնահեղուկում վարիկոցելէկտոմիայից հետո հայտնվել են շարժուն սերմնաբջիջներ և նույնիսկ դիտվել է սպոնտան հղիություն  [2,3,4,10,15]: Սա խոսում է այն մասին, որ որոշ դեպքերում վարիկոցելեն կարող է հանդիսանալ ազոոսպերմիայի եթե ոչ հիմնական, ապա, համենայն դեպս, նպաստող գործոն: 

Ազոոսպերմիայով ուղեկցվող վարիկոցելե ունեցող պացիենտների ամորձիների բիոպսիան սովորաբար ցույց է տալիս սպերմատոգեն էպիթելի երկկողմանի ախտահարում, որը կարող է արտահայտվել հիպոսպերմատոգենեզով, սպերմատոգենեզի կասեցմամբ` մինչև սերմնաբջիջների զարգացման այս կամ այն փուլը, կամ, նույնիսկ, այսպես կոչված,  միայն Սերտոլիի բջիջներ համախտանիշը (ՄՍԲՀ) (Sertoli cels only sindrome) հյուսվածքաբանական պատկերով [15]: Սովորաբար մի քանի հյուսվածքաբանական տիպեր հանդիպում են միասին` նրանցից մեկի կամ մի քանիսի գերակշռմամբ` ստեղծելով խայտաբղետ պատկեր: Ցույց է տրված, որ վարիկոցելեի վիրահատական բուժումից հետո ինչպես առաջին, այնպես էլ երկրորդ և անգամ երրորդ  դեպքերում վիրահատությունից հետո հնարավոր է էյակուլյատում սպերմատոզոիդների, այդ թվում` ակտիվ շարժունակությամբ օժտված ձևերի ի հայտ գալը: Թեև հետվիրահատական շրջանում էյակուլյատում հայտնված սպերմատոզոիդների թիվը հաճախ լինում է չնչին, այդուհանդերձ այն հնարավորություն է տալիս հասնել սպոնտան հղիության մինչև  20% դեպքերում  կամ կիրառել առավել մատչելի և քիչ ինվազիվ` այսպիսով նաև ավելի անվտանգ օժանդակ  ռեպրոդուկտիվ տեխնոլոգիաներ:    

Թեմային անդրադառնում են T. Youssef et al`  [1], արձանագրելով, որ ազոոսպերմիայով ուղեկցվող վարիկոցելեի կապակցությամբ իրականացված միակողմանի կամ երկկողմանի վարիկոցելէկտոմիայից հետո (սերմնային երակի բարձր կապում) սերմնահեղուկում շարժուն սպերմատոզոիդներ հայտնվում են ամորձիների այնպիսի ախտահյուսվածաբանական փոփոխությունների դեպքում, ինչպիսիք են`  հիպոսպերմատոգենեզը,  սպերմատոգենեզի  բլոկադան այդ պրոցեսի այս կամ այն փուլում, և անգամ այն դեպքերում, երբ ամորձու կենսազննությամբ հայտնաբերվում է ՄՍԲՀ: Համանման արդյունքներ են արձանագրվել 3 այլ հետազոտություններում ևս [2,10,15]:   

Մեկ այլ հետազոտության արդյունքում [3], որտեղ  վարիկոցելե և ազոոսպերմիա ունեցող պացիենտները ենթարկվել են ենթաաճուկային միկրովիրաբուժական վարիկոցելէկտոմիայի, պարզվել է, որ թեև սերմնահեղուկում շարժուն սերմնաբջիջներ հայտնվել են միայն մինչ վիրահատությունը` ամորձու բիոպսիայի արդյունքում հիպոսպերմատոգենեզ և սպերմատոգենեզի կասեցում ունեցող կոնտինգենտի մոտ, այդուհադերձ, անգամ ՄՍԲՀ-ի պարագայում հետվիրահատական շրջանում հաջողվել է ամորձու հյուսվածքից էքստրակցիայի արդյունքում առանձնացնել կենդանի սերմնաբջիջներ:  

Այստեղ տեղին է կրկին անդրադառնալ  J.W. Weedine et al  կողմից իրականացված առայժմ միակ մետաանալիտիկ հետազոտությանը [7]: Այն ընդգրկում է առանց ռանդոմիզացիայի և հսկողության 11  հետազոտություն, որոնք ընդհանուր առմամբ ներառում են ազոոսպերմիա և վարիկոցելե ունեցող 223 պացիենտների: Հետազոտություններից 5-ում վարիկոցելեի վերականգնումն իրականացվել է աճուկային, 4-ում` ենթաաճուկային միկրովիրաբուժական եղանակներով, իսկ 2-ում կատարվել է ներքին սերմնային երակի պերկուտան էմբոլիզացիա: Սերմի հետվիրահատական քննությամբ շարժուն սպերմատոզոիդներ հայտնաբերվել են 91 տղամարդու մոտ (39,1%): Այս տղամարդկանց սեռական գործընկերների մոտ արձանագրվել է 14 սպոնտան և 10 տեխնոլոգիապես միջնորդավորված  հղիություն: Շարժուն սպերմատոզոիդներով  11 պացիենտների մոտ (4,7%)  վիրահատությանը հաջորդող առաջին 6 ամսվա ընթացքում տեղի է ունեցել վերադարձ դեպի ազոոսպերմիա: Ըստ հետազոտողների` ամորձիների նախավիրահատական հյուսվածքաբանական պատկերը միակ ցուցանիշն է, որը կարող է կանխորոշիչ նշանակություն ունենալ վարիկոցելեի վերականգնման հաջող արդյունքի գրանցման առումով:  Այսպես, վարիկոցելեի վերականգնումից հետո էյակուլյատում սպերմատոզոիդների հայտնվելու հավանականության առումով ելքն ավելի բարենպաստ է հասունացման կասեցման (42,1%)  և  հիպոսպերմատոգենեզի  (54,5%), քան` ՄՍԲՀ-ի դեպքերը (11,3%, p<0,001 երկու խմբերում էլ): Առկա է էական տարբերություն նաև սպերմատոգենեզի կասեցման վաղ և ուշ փուլերում գտնվող պացիենտների բուժման արդյունքների առումով: Սպերմատոգենեզի վաղ փուլի կասեցում է համարվում հյուսվածքաբանական պատկերը, որտեղ գեներատիվ բջիջների տարբերակման «վերին»  սահմանը կազմում են երկրորդային սպերմատոցիտները, իսկ ուշ փուլի կասեցում` երբ այդ սահմանը սպերմատիդներն են: Կասեցման ուշ փուլում վարիկոցելեի վերականգնումից հետո հաջողություն արձանագրվել է 45,8%-ի մոտ, այն դեպքում` երբ սպերմատոգենեզի վաղ փուլում կասեցում ունեցող պացիենտների մոտ դրական արդյունք չի  եղել (p=0,007): Սա խոսում է այն մասին, որ վարիկոցելեի վերականգնման արդյունքում օգուտ կքաղեն միայն այն պացիենտները, որոնց ամորձիների բիոպսիայի արդյունքում կհայտնաբերվեն սպերմատոցիտներ և սպերմատոզոիդներ:             

Այսպիսով` կարելի է եզրակացնել, որ վարիկոցելեն ինքն, առանց այլ պատճառների առկայության, կարող է հանգեցնել ազոոսպերմիայի, կամ, համենայն  դեպս, նպաստել դրա առաջացմանը, այսինքն` այս դեպքում ազոոսպերմիան կարող է դիտարկվել որպես «երկրորդային»  և կարող է բուժվել`  պատճառը վերացնելու ճանապարհով (վարիկոցելէկտոմիա):     

Ինչպես հայտնի է, վերջին երկու տասնամյակների ընթացքում լայն տարածում են ստացել  այսպես կոչված  օժանդակ  վերարտադրողական  տեխնոլոգիաները, որոնց մեջ իր բարձր արդյունավետությամբ առանձնանում է սերմնաբջջի ներցիտոպլազմային ներարկումը   (ՍՆՑՆ): Շատ դեպքերում այն համարվում է ազոոսպերմիայի ախտանշային բուժման միակ եղանակը: Այդ իսկ պատճառով արական անպտղության  շատ ոլորտներ ներկայում քննարկվում են հենց այս տեխնոլոգիաների ընձեռած հնարավորությունների լույսի տակ:  

Զարգացած երկրներում իրականացված որոշ հետազոտություններ ցույց են տվել, որ 1990-ականներից մինչ այժմ ազոոսպերմիկ պացիենտների մոտ, ովքեր ունեն նաև կլինիկական վարիկոցելե, ամորձուց սպերմատոզոիդների էքստրակցիան` հետագա ՍՆՑՆ-ի իրականացմամբ, գնային առումով ավելի գերադասելի միջամտություն է, քան վարիկոցելէկտոմիան  [8]:  Սա,  ինչպես նաև  վերը  շարադրված տվյալները  վկայում են, որ ըստ ամենայնի ազոոսպերմիա և կլինիկական վարիկոցելե ունեցող պացիենտների մոտ վարիկոցելեի վերականգնման վիրահատությունը չպետք է դիտվի որպես բուժման բացարձակ ցուցում, այլ նման միջամտության համար թեկնածուները պետք է ընտրվեն` համաձայն որոշ չափորոշիչների, ինչը կբարձրացնի դրական արդյունքի հավանականությունը: Արդեն իսկ կան հետազոտություններ, որտեղ նշվում է ազոոսպերմիայի պարագայում վարիկոցելէկտոմիայի աննպատակահարմարության մասին այն դեպքերում, երբ առկա են այսպես կոչված Yq միկրոդիլեցիաներ, ինչը ինքնին համարվում է ազոոսպեմիայի հանգեցնող ծանրակշիռ գործոն [11,13,19]: Թերևս, որպես հակացուցում կարող են դիտվել նաև ազոոսպերմիայի հետ կապ ունեցող քրոմոսոմային շատ կամ քիչ արտահայտված այլ անոմալիաներ ևս` առավել ևս, եթե դրանք կապված են սեռական քրոմոսոմների հետ: Թեև կոնկրետ ազոոսպերմիայի առումով տվյալներ չեն հրապարակվում, սակայն կա կարծիք, որ ամորձու  բիոպտատում ապոպտոզի և կադմիումի պարունակության որոշումը կարող են կանխորոշիչ նշանակություն ունենալ կայանալիք վարիկոցելէկտոմիայի արդյունավետության գնահատման հարցում: Այս գործոնի դերն առավել ցայտուն կարելի է համարել նաև այն փաստով, որ անգամ միակողմանի վարիկոցելեի պարագայում փոփոխությունները սովորաբար երկկողմանի են [14]:  

Վարիկոցելեի բուժման գերադասելի տարբերակը ենթաաճուկային մուտքով միկրովիրաբուժական վիրահատությունն է: Չնայած այն հանգամանքին, որ վարիկոցելեի վերականգնման այս եղանակն ունի  գրեթե հավասար արդյունավետությամբ օժտված վիրահատական այլ մեթոդները ևս, ինչպիսիք են` սերմնային երակի էմբոլիզացիան/սկլերոզացումը և սերմնային երակի բարձր կապումը (առաջինը որպես նվազագույն ինվազիվ իսկ երկրորդը` որպես հատուկ գործիքներ և սարքավորումներ չպահանջող ստանդարտ միջամտություն), այդուհանդերձ, ազոոսպերմիայի պարագայում այն հանդիսանում է ընտրության բացարձակ մեթոդ, քանի որ բացի պաթոլոգիայի լավագույն շտկման հնարավորությունից (արտաքին սերմնային և գուբերնակուլյար երակների կապում), այն թույլ է տալիս միաժամանակ իրականացնել նաև ամորձու բաց կենսազննում:  

Ազոոսպերմիայի  ժամանակ  ամորձու  կենսազննումն  ունի  երեք  նպատակ`

• բոլոր անհասկանալի դեպքերում ազոոսպերմիայի պատճառի պարզում  (օբստրուկտիվ պատճառի ժխտում),
• վարիկոցելէկտոմիայի արդյունավետության տեսլականի գնահատում,
• ամորձու հյուսվածքում պահպանված կղզյակային սպերմատոգենեզի օջախների հայտնաբերում, որոնցում կարող են լինել հետագա օժանդակ ռեպրոդուկտիվ տեխնոլոգիաների կիրառման համար պիտանի գեներատիվ բջիջներ:

ՍՆՑՆ-ն, որը միանգամայն նոր էջ է բացում ազոոսպերմիայով պացիենտների ռեպրոդուկտիվ խնդիրների լուծման գործում, տեսականորեն հնարավորություն է տալիս հասնել հղիության անգամ արական գենետիկական ինֆորմացիա կրող մեկ կենսունակ հապլոիդ բջիջի առկայության դեպքում: Չնայած իր արտահայտված թանկարժեքությանը` այս մեթոդը ներկայում գրեթե միակն է, որ կարող է կիրառվել ազոոսպերմիայով շատ պացիենտների ախտանշային բուժման  նպատակով:  

Եզրակացություն

• ազոոսպերմիայի պարագայում վարիկոցելեն միշտ չէ, որ հանդիսանում է նրա հիմնական պատճառը: Դա նշանակում է, որ նման պացիենտները պետք է ենթարկվեն առավել խորացված անդրոլոգիական հետազոտման` ազոոսպերմիայի հանգեցնող հնարավոր այլ պատճառների ժխտման նպատակով (ժառանգական գործոններ, ամորձիների վրա վնասակար ազդեցություններ, կրիպտօրխիզմ, ամորձու ոլորում, վնասվածք, օրխիտ և այլն):
• բացասական արդյունքի պարագայում բոլոր պացիենտներին կարելի է առաջարկել վարիկոցելէկտոմիա, քանի որ բացառված չէ անգամ ամորձու հյուսվածքի ամենածանր ախտահարումների պարագայում վիրահատությունից հետո սերմնահեղուկում սերմնաբջիջների հայտնվելու հավանականությունը:
• ազոոսպերմիայի պարագայում վարիկոցելէկտոմիայի ընտրության մեթոդը հանդիսանում է աճուկային/ենթաաճուկային միկրովիրաբուժական վիրահատությունը, որի ընթացքում իրականացվում է նաև ամորձու բաց կենսազննում:
• վարիկոցելեի վերականգնումից հետո սերմի ցուցանիշների բարելավման կամ ամորձուց սերմնաբջիջների էքստրակցիայի հնարավորության առումով անբարենպաստ գործոններ են հանդիսանում կենսազննության ժամանակ հայտնաբերվող ամորձու հյուսվածքի ծանր ախտահարումը (Սերտոլի-բջջային համախտանիշ, սպերմատոգենեզի կասեցում վաղ փուլում):
• վարիկոցելէկտոմիայի արդյունքում սերմնահեղուկում սերմնաբջիջների առկայություն գրանցած պացիենտների մոտ առաջիկա 6 ամսվա ընթացքում հնարավոր է վերադարձ դեպի ազոոսպերմիա, այդ իսկ պատճառով նրանց մոտ ցուցված է սերմի կրիոկոնսերվացիա: Նշված երևույթը առավել բնորոշ է այն  պացիենտներին, որոնց մոտ ամորձու բիոպսիայի արդյունքում հայտնաբերվել է ՄՍԲՀ [16]:
• վարիկոցելեի վերականգնման անարդյունավետության, ինչպես նաև բացասական  նշանակությամբ պրոգնոստիկ գործոնների առկայության դեպքում պետք է քննարկել ամորձու հյուսվածքից առանձնացված գեներատիվ բջիջների կիրառմամբ ՍՆՑՆ-ի իրականացման հնարավորության հարցը: Պացիենտն ի սկզբանե պետք է ինֆորմացված լինի, որ ազոոսպերմիայի պարագայում բուժումը կարող է լինել ախտանշային`  ՕՎՏ-ի կիրառմամբ: