Միկրոալբումինուրիան, որպես երիկամների ախտահարման վաղ շրջանը բնութագրող ցուցանիշ` զարկերակային գերճնշ

Զարգացած երկրներում սրտանոթային հիվանդություններով (ՍԱՀ) պայմանավորված մահացությունը կազմում է ընդհանուր մահերի ավելի քան 50%-ն, ինչը գլխավորապես պատճառ է զարկերակային գերճնշման (ԶԳ) բարձր տարածվածության (հայտնաբերվում է աշխարհի չափահաս բնակչության շուրջ 30%-ի մոտ) [1]: Առաջիկա տասնամյակում կանխատեսվում է ԶԳ տարածվածության բարձրացում և հետևաբար` սրտանոթային բարդությունների հետևանքով մահացության հետագա աճ [2,3]: 

Վերջին 10-15 տարիներին կլինիկական բժշկության մեջ շրջանառվում է Dzau V. և Braunwald E. կողմից առաջարկված սրտանոթային կոնտինիում կամ շարունակականություն դարձվածքը, որն իրենից ներկայացնում է ՍԱՀ զարգացման անխախտելի մի շղթա` սկսած ռիսկի գործոններից, ինչպիսիք են ԶԳ, շաքարային դիաբետը (ՇԴ), դիսլիպիդեմիան և այլն, եզրափակած մահով [4]: Այդ իսկ հիմնավորմամբ ՍԱՀ կանխարգելման և բուժման մարտավարության կարևոր հիմնախնդիր է հանդիսանում սրտանոթային հիվանդացության և մահացության բարձր ռիսկի խմբի հիվանդների վաղ հայտնաբերումը և հակագերճնշումային բուժման հնարավորինս վաղ իրականացումը [5]: 

Վերջին հանգամանքը հաստատված է մի շարք հետազոտություններով. օրինակ, NHANES (The National Health and Nutrition Examination Survey) համաճարակաբանական հետազոտության արդյունքները ցույց են տվել, որ զարկերակային ճնշման (ԶՃ) 12 մմ ս.ս. իջեցումը առաջիկա 10 տարիներին բերում է բարձր ռիսկի խմբի հիվանդների կանխորոշիչ ցուցանիշների հավաստի բարելավման [6]: Սրտանոթային շարունակականության համատեքստում ԶԳ առկայությամբ երիկամներում զարգացող փոփոխությունները նույնպես ներկայացվում են որպես երիկամային շարունակականության ռիսկի գործոններից մինչև սահմանային քրոնիկական երիկամային անբավարարության զարգացում (նկ. 1):

Նկ. 1 Սրտանոթային և երիկամային ախտահարումների շարունակականությունը

ԶԳ – զարկերակային գերճնշում, ՇԴ – շաքարային դիաբետ, ՍԱ – սրտային անբավարարություն

Հատկանշական է, որ երիկամային շարունակականության զարգացումը տեղի է ունենում ընդհանուր մեխանիզմով` անկախ առաջնային ախտածին գործոնից, ինչը բացատրվում է երիկամի անոթների ոչ իմուն բնույթի ախտահարմամբ [7]: Բարձր ԶՃ պարագայում, հեմոդինամիկ գործոններն ակտիվացնում և վնասում են երիկամների անոթների էնդոթելիալ բջիջները` հանգեցնելով վերջիններիս դիսֆունկցիային: Երիկամի անոթների դիսֆունկցիայի, մետաբոլիկ խանգարումների, օքսիդատիվ սթրեսի և ակտիվացած նեյրոհումորալ գործոնների համակցման պայմաններում պոտենցվում են երիկամային հյուսվածքի իշեմիան և ֆիբրոանգիոգենեզը [8]: Այս փոփոխություններն իրականանում են երիկամներում տեղային անգիտենզին llի մակարդակի ախտաբանական բարձրացման հետևանքով (նկ. 2):

Նկ. 2 Սրտանոթային ռիսկի գործոնների դերը երիկամների ախտահարման պաթոգենեզում

ԶԳ – զարկերակային գերճնշում, ՇԴ – շաքարային դիաբետ, ՌԱԱՀ – ռենին անգիոտենզին ալդոստերոնային համակարգ

Անգիտենզին ll-ը միջնորդում է β₁ աճի տրանսֆորմացնող գործոնի (Transforming growth factor TGFβ₁), պլազմինոգեն1-ը ակտիվացնող գործոնը ընկճողի (plasminogen activator inhibitor-1 – PAI-1) գերարտադրությունը: Վերոհիշյալ փոփոխությունների երկարատև ազդեցության պայմաններում երիկամներում զարգանում են կառուցվածքային վերափոխություններ, որոնք ընդգրկում են երիկամի գլոլմերուլյար համակարգը, անոթները և միջանկյալ հյուսվածքը: Երիկամներում զարգանում է ֆիբրոանգիոգենեզ և կառուցվածքաֆունկցիոնալ վերափոխում` երիկամների միկրոանոթային հունի դեզադապտացիոն ռեմոդելավորում և նեֆրոանգիոսկլերոզի ձևավորում, որն էլ հիմնականում ընկած է գերճնշումային նեֆրոպաթիայի զարգացման հիմքում [9,10]:

Այս առումով կարևորվում է բարձր ԶՃ պայմանավորված երիկամների ախտահարման վաղ շրջանը բնութագրող ցուցանիշների, մասնավորապես` միկրոալբումինուրիայի (ՄԱՈւ) գնահատումը ԶԳ հիվանդների մոտ [11-13]:

ԶԳ հիվանդների մոտ ՄԱՈւի առկայության փաստն առաջին անգամ նկարագրվել է 1974թ. H. Parving և համահեղինակների կողմից [14]: ՄԱՈւ առկայության դեպքում մեզով ալբումինի արտազատման մակարդակի սահմաններն են 30300 մգ/օր կամ 20200 մկգ/ր [15]:

Ժամանակակից ԶԳ վարման ուղեցույցներում ԶԳ հիվանդների մոտ երիկամների գործունեության նույնիսկ կլինիկորեն աննշան խանգարումները ներկայացված են որպես ռիսկի ստրատիֆիկացման կարևոր ցուցանիշներ: Այսպես, օրինակ` JNC7 (The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure) զեկույցի համաձայն ՄԱՈւ-ի առկայությունը կամ կծիկային քամազատման արագության (ԿՔԱ) նվազումը (<60 մլ/ր) համարվում են սրտանոթային բարձր ռիսկի ցուցանիշներ [16]: Ավելին, ըստ Եվրոպական սրտաբանների միության ուղեցույցի արյան շիճուկի կրեատինինի մակարդակի նույնիսկ մեղմ բարձրացումը (1,3-1,5 մգ/դլ տղամարդկանց և 1,2-1,4 մգ/դլ կանանց մոտ) և (կամ) ՄԱՈւ-ի առկայությունը հանդիսանում են ԶԳ առկայությամբ թիրախ օրգանների ախտահարման ցուցանիշներ [15]:

Ընդհանուր ազգաբնակչության շրջանում ՄԱՈւ-ի տարածվածությանն առնչվող համաճարակաբանական հետազոտությունների արդյունքներն ըստ տարբեր հեղինակների տարամիտվում են, կազմելով 3465% [17-19]: Ըստ էության, դա պայմանավորված է մեզի նմուշի հավաքման և նրա քննության մեթոդաբանական առանձնահատկություններով, ինչպես նաև չափման տարբեր միավորների կիրառմամբ` գ/ր կամ մգ/24ժ, մգ/լ, դեմոգրաֆիկ և կենսաբանական գործոններով (սեռ, էթնիկ պատկանելիություն) և կլինիկական բաղադրիչներով: Այսպես, տղամարդկանց մոտ ՄԱՈւի հաճախականությունն ավելի բարձր է կանանցից [20-23]: Որոշիչ նշանակություն ունի նաև էթնիկ (ռասայական) պատկանելիությունը: Օրինակ, եվրոպական ծագման ամերիկաբնակ ֆինների համայնքում ՄԱՈւ-ի տարածվածությունը 23 անգամ ցածր է ամերիկացի աբորիգենների համեմատությամբ [24-26]:

ՄԱՈւ-ի հաճախականությունը փոխկապակցված է նաև այնպիսի կլինիկական բաղկացուցիչների միաժամանակյա առկայության հետ, ինչպիսիք են ՍԱՀ, գլյուկոզայի նկատմամբ հանդուրժողականության (տոլերանտության) խանգարումը և ՇԴ: Օրինակ, միայն ԶԳ առկայության պայմաններում ՄԱՈւի հաճախականությունը Իտալիայի Գուբբիո քաղաքի բնակիչների շրջանում կազմել է 3,5% [22], մինչդեռ ՄԱՈւ-ի ցուցանիշի 4-ից 5 անգամ բարձր ցուցանիշներ են գրանցվել HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) [27] և Horn (City of Hoorn, the Netherlands) կոհորտ հետազոտությունում ընգրկված ՇԴ և գլյուկոզայի նկատմամբ հանդուրժողականության խանգարում ունեցող անձանց մոտ [28]:

Տարբեր ժամանակաշրջաններում իրականացված մի շարք հետազոտություններ, որոնք տարբերվում են իրենց կառուցվածքով, մեթոդաբանությամբ, ընդգրկված հետազոտվողների քանակով, ինչպես նաև` հետազոտման վերջնային կետերով, ցույց են տվել ՄԱՈւ-ի տարածվածության տարբեր ցուցանիշներ ԶԳ հիվանդների շրջանում [29-31]: Այնուամենայնիվ, ընդհանուր առմամբ ԶԳ հիվանդների մոտ դիտարկվում է ՄԱՈւ բարձր հաճախականություն [32,33]:

Այսպես, համաձայն MAGIC (Microalbuminuria: A Genoa Investigation on Complications) հետազոտության արդյունքների, որում ընդգրկված են եղել 18-ից 72 տարեկան ԶԳ ունեցող և հակագերճնշումային բուժում չստացող 787 հիվանդ, ՄԱՈւ հաճախականությունը (ալբումինուրիա ≥30մգ/24ժ) կազմել է 8% [29]:

Մեկ այլ հետազոտության արդյունքներով, որում ընդգրկված են եղել 18-45 տարեկան հակագերճնշումային բուժում ստացող, առաջին աստիճանի ԶԳ (140-159/90-99 մմ ս.ս.) ունեցող 1041 հիվանդ, ՄԱՈւ-ի հաճախականությունը կազմել է 6% [30]: 

LIFE (Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension) հետազոտությունում ընդգրկված 5580 տարեկան ԷՍԳ հաստատված ձախ փորոքի գերաճով (ՁՓԳ) և II-III աստիճանի ԶԳ ունեցող 8029 հիվանդներից ՄԱՈւ հայտնաբերվել է 26%-ի մոտ: Վերոհիշյալ հետազոտությունում ընդգրկված հիվանդներն` ի տարբերություն նախորդ հետազոտության, դադարեցրել են հակագերճնշումային դեղամիջոցների ընդունումը հետազոտության մեկնարկից 2-ից 4 շաբաթ առաջ, ինչով էլ փորձ է արվում բացատրել ՄԱՈւ-ի վերոհիշյալ բարձր ցուցանիշների առկայությունը [31]:

ՄԱՈւ-ի հաճախականության փոխկապակցվածությունը սեռի հետ ուսումնասիրվել է մասնավորապես B. Agrawal և համահեղինակների կողմից անցկացված հետազոտությունում, որում ընդգրկված են եղել առանց ՇԴ-ի ԶԳ 11343 հիվանդներ (միջին տարիքը 57 տարեկան), ՄԱՈւ-ի հաճախականությունը տղամարդկանց մոտ կազմել է 32%, իսկ կանանց մոտ` 28% [34]: Դիտարկվել է ՄԱՈւ-ի հավաստի փոխկապակցվածություն տարիքի, ԶԳ ծանրության աստիճանի և տևողության հետ: S. Basi և համահեղինակների կողմից անցկացված հետազոտության արդյունքների համաձայն ՄԱՈւ-ի և ՁՓԳ-ի համակցության հաճախականությունը նույնպես ավելի բարձր է եղել տղամարդկանց մոտ (15 և 4% համապատասխանաբար) 40 տարեկանից բարձր տարիքի հիվանդների մոտ [35]: 

Մի շարք հետազոտությունների արդյունքները փաստում են նաև ՄԱՈւ-ի փոխկապակցվածությունը ԶԳ պայմանավորված թիրախ օրգանների ախտահարման այնպիսի արտաերիկամային ախտանշանների հետ, ինչպիսիք են օրինակ` ՁՓԳ, քնային զարկերակների աթերոսկլերոտիկ ախտահարումը: Այդ հանգամանքը հնարավորություն է տալիս ենթադրելու, որ ՄԱՈւ կարող է հանդիսանալ ԶԳ հիվանդների մոտ սրտանոթային ռիսկի գնահատման հավաստի ցուցանիշ [36]: S. Basi և համահեղինակների կողմից ԶԳ և երկրորդ տիպի ՇԴ հիվանդների մոտ ուսումնասիրվել է ՄԱՈւ և ՁՓԳ [35]: Համաձայն այս կոհորտ հետազոտության արդյունքների, ՄԱՈւ հիվանդների 59%-ի մոտ հայտնաբերվել է նաև ՁՓԳ-ի առկայություն, ինչը հնարավորություն է ընձեռում ենթադրելու, որ ՄԱՈւ կարող է հանդիսանալ նաև այլ թիրախ օրգանների ախտահարման, մասնավորապես ՁՓԳ-ի ռիսկի գնահատման կարևոր կանխորոշիչ:

T. Wang և համահեղինակները փաստել են, որ ՄԱՈւ նաև լինելով կծիկային էնդոթելիալ դիսֆունկցիան բնութագրող ախտանշան, կարող է հանդիսանալ նույնիսկ ԶԳ զարգացումը կանխորոշող նախանշան [11]: Ավելին, ԶԳ տառապող հիվանդների նորմալ ԶՃ ունեցող սերունդների մոտ հայտնաբերվել է մեզով ալբումինի արտազատման (ՄԱԱ) բարձրացում, որը հետագայում կարող է փոխարինվել ՄԱՈւ: Այս հանգամանքը հիմք է տվել B. Grunfeld և համահեղինակներին ենթադրել, որ ՄԱՈւ կարող է հանդիսանալ նաև ԶԳ զարգացման նկատմամբ նախատրամադրվածությունը կանխորոշող ցուցանիշ [37]:

Հատկանշական է, որ ՄԱԱ հանդիսանում է ոչ միայն երիկամների ֆունկցիայի ախտահարման ցուցանիշ, այլ նաև` ՇԴ հիվանդների համար սրտանոթային բարդությունների առաջացման հավանականությունը և մահացությունը կանխորոշող ցուցանիշ [38]: 

Ինչպես արդեն նշվել է, մի շարք հետազոտությունների տվյալներ փաստում են ՄԱՈւ-ի փոխկապակցվածությունը ԶՃ մակարդակի, հատկապես սիստոլիկ ԶՃ (ՍԶՃ), պուլսային ԶՃ, ինչպես նաև գիշերային ժամերին ԶՃ մակարդակի անբավարար իջեցման հետ [39-41]: Ավելին, մի շարք առաջընթաց հետազոտությունների արդյունքների համաձայն բարձր ՍԶՃ հանդես է գալիս ՄԱՈւ կանխորոշիչ գործոն [42,43]: Ընդ որում, այդ փոխկապակցվածությունն առավել արտահայտված է տղամարդկանց մոտ [34]: 

Հատկանշական է նաև այն փաստը, որ ինչպես ԶԳ, այնպես էլ ՄԱՈւի հաճախականությունը հավաստիորեն փոխկապակցված է սննդակարգում կերակրի աղի չարաշահման հետ: Այսպես, 2002թ. G. Cailar և համահեղինակները ուսումնասիրել են սննդակարգում կերակրի աղի չարաշահման (գնահատվել է 24 ժամվա ընթացքում նատրիուրեզի որոշման միջոցով) կապը ՍԶՃ և թիրախ օրգանների ախտահարման հետ (ձախ փորոքի զանվածի ինդեքս և ՄԱՈւ) 15-ից 70 տարեկան նորմալ ԶՃ և երբևէ բուժում չստացած ԶԳ ունեցող 839 հիվանդի մոտ [44]: Հետազոտության արդյունքները ցույց են տվել, որ կերակրի աղի չարաշահումն ուղիղ համեմատական կերպով փոխկապակցված է ՍԶՃ, ՄԱՈւի և ձախ փորոքի զանգվածի ինդեքսի հետ: Այսպես, ՁՓԳ կամ ՄԱՈւի հաճախականությունն ավելի բարձր է եղել 40 տարեկանից բարձր ԶԳ այն հիվանդների մոտ, որոնց մոտ նատրիուրեզի մակարդակը գերազանցել է 147 մմոլ/24ժ միջին ցուցանիշը, համեմատած այն հիվանդների հետ, որոնց մոտ վերոհիշյալ ցուցանիշը միջին մակարդակից չի գերազանցել: Ավելին, ՍԶՃ ֆոնի վրա մարմնի հավելյալ քաշի, ինսուլինոդիմակայունության և ծխախոտամոլության հավելման պայմաններում ՄԱՈւ-ի հաճախականությունը աճում է [45]: Ավելցուկային քաշի և ինսուլինոդիմակայունության նմանատիպ ազդեցությունը հնարավորություն է տալիս ենթադրելու, որ ՄԱՈւ կարող է փոխկապակցված լինել մասնավորապես մետաբոլիկ համախտանիշի հետ (ՄՀ): Համաձայն ATP III զեկույցների, ախտորոշված ՄՀ հիվանդների մոտ ՁՓԳի և ՄԱՈւի տարածվածությունը եղել է հավաստիորեն բարձր, համեմատած հիվանդների այն խմբի հետ, որում բացակայել է ՄՀ (30 և 24% ՁՓԳ համար և 11 և 8% ՄԱՈւ համար) [46]: ՄՀ և ՄԱՈւ, որպես թիրախ օրգանի ախտահարման ցուցանիշ, քանակական կապերը մեկ անգամ ևս փաստվել են 2004թ. Միացյալ Նահանգներում իրականացված հետազոտությամբ, համաձայն որի, ՄԱՈւի հաճախականությունն աճել է ՄՀ բաղկացուցիչների քանակական աճին զուգընթաց` սկսած 3% (բացակայել են ՄՀ բաղկացուցիչները) մինչև 9,8% (ՄՀ երեք բաղկացուցիչի առկայություն) և 22,1% (ՄՀ հինգ բաղկացուցիչի առկայության պայմաններում) [47]: Իսկ խաչաձև հատման PREVEND (Prevention of REnal and Vascular ENdstage Disease) հետազոտությամբ դիտարկվել է C-ռեակտիվ սպիտակուցի բարձր մակարդակների (0,2-ից 10,0 մգ/լ) ուղիղ համեմատական փոխկապակցվածություն ՄԱՈւ աստիճանի հետ [48]:

 Այսպիսով, կարելի է եզրահանգել, որ.

• ԶԳ պայմաններում ՄԱՈւ հանդիսանում է երիկամների ախտահարման վաղ շրջանը բնութագրող ցուցանիշ, սրտանոթային հիվանդացությունը և մահացությունը կանխորոշող անկախ ռիսկի գործոն:
• ՄԱՈւ-ի զարգացման մեխանիզմների հիմքում ընկած են երիկամներում ներանոթային դիմադրության և հետևապես` ներկծիկային ճնշման բարձրացումն ու ներերիկամային անոթների էնդոթելիալ դիսֆունկցիան:
• Ապացուցված է ՄԱՈւ ուղիղ համեմատական կապը տարիքի, տղամարդու սեռի և ԶԳ ծանրության աստիճանի հետ:
• Հակագերճնշումային բուժում չստացող հիվանդների մոտ ՄԱՈւ-ի հաճախականությունը զգալիորեն բարձր է արդյունավետ բուժում ստացող հիվանդների համեմատությամբ:
• ՄԱՈւ-ի հաճախականության վրա կարող է ներազդել այնպիսի կլինիկական գործոնների համատեղ առկայությունը, ինչպիսիք են բարձր ԶՃ` հատկապես սիստոլիկ ԶՃ մակարդակը, կերակրի աղի չարաշահումը, մետաբոլիկ համախտանիշը, C-ռեակտիվ սպիտակուցի բարձր մակարդակը:

Ուստի ՄԱՈւի վաղ հայտնաբերման գործընթացն ավելի լայնորեն պետք է ներդրվի կլինիկական գործելակարգեր և այլ ռիսկի գործոններին զուգահեռ պետք է իրականացվի ԶԳ տառապող բոլոր հիվանդների մոտ [49]: Ակնհայտ է, որ ՄԱՈւ-ի հայտնաբերումը, որպես սրտանոթային ռիսկի գնահատման ածանցյալ ցուցանիշ, հանդիսանում է ԶԳ տառապող հիվանդների առավել արդյունավետ վարման, ինչպես նաև` սրտանոթային բարդությունների կանխարգելման գործընթացում հնարավոր բարդությունների վաղ կանխորոշման արդյունավետ գործիք: