Պահպանված ցիրկադային ֆունկցիայով հիվանդների մոտ քիմիաթերապիայի տոքսիկության նվազեցումը քրոնոմոդուլյա

Ներածություն

Երկրագնդի վրա ամեն կենդանի օրգանիզմ, սկսած միաբջիջ բակտերիաներից մինչև մարդը, ենթակա են ռիթմիկ փոփոխությունների, որոնց մեջ ամենակարևորը օրեկան ցիրկադային 24 ժամյա տատանումներն են [3]: Պարբերական փոփոխությունները օրգանիզմում, սկսած մոլեկուլյար-բջջային մակարդակից, համարվում են գործունեության հիմնական օրինաչափություն [1]: Կենսաբանական գործընթացների ռիթմիկությունը (պարբերականությունը) ամբողջ համակարգի ապահով աշխատանքի երաշխիքն է [1,5]: Ներկայումս առավել ուսումնասիրված են 24±4 ժ պարբերական փոփոխությունները, որոնք ստացել են ցիրկադային ռիթմ անունը (Frans Halberg, 1965): Արտաքին ազդակների ազդեցության տակ է ձևավորվում 24-ժամյա ռիթմը, որը կարգավորվում է հիպոթալամուսի սուպրախիազմատիկ կորիզների, էպիֆիզի կողմից [6,10]: Հետազոտությունները ցույց են տալիս, որ, որպես կանոն, ախտաբանական գործընթացների ժամանակ խախտվում է օրգանիզմի նորմալ ռիթմը [5]: Կենսառիթմերի խանգարումը ևս իր հերթին առաջացնում է հիվանդություն: Ուռուցքային հիվանդներին բնորոշ են ինչպես նորմալ, այնպես էլ փոփոխված կենսառիթմեր [2,4,9]: Օրգանիզմում ռիթմիկ փոփոխությունների ենթակա են բոլոր համակարգերը, բացառություն չեն նաև լյարդի, երիկամների դեզինտոքսիկացնող համակարգերը [8,11], սակայն քսենոբիոտիկների վնասազերծմանը մասնակցող տարբեր համակարգերը, նրանց կազմի մեջ մտնող ֆերմենտներն ունեն ակտիվության տարբեր շրջաններ և օժտված են սեփական ռիթմով [7,12]: Հաշվի առնելով առկա փաստերը օրգանիզմի տարբեր համակարգերի ցիրկադային կայուն փոփոխությունների մասին ՀՀԱՆ Ուռուցքաբանության Ազգային Կենտրոնում ուսումնասիրվել են կրծքագեղձի և ձվարանների քաղցկեղով հիվանդ կանանց մոտ քիմիաթերապիայի հետևանքով տոքսիկ երևույթների արտահայտվածության աստիճանը հարաբերված ցիրկադային ռիթմի պահպանվածությանը:

Նյութը և մեթոդները

Քիմիապրեպարատները ներարկվել են համաձայն օրգանիզմի ցիրկադային ռիթմիկ փոփոխությունների, որի նպատակն է նվազեցնել քիմիաթերապիայի հետևանքով տոքսիկ երևույթների արտահայտվածությունը և հաճախությունը:

Հետազոտման մեջ ընդկրկվել են 670 կրծքագեղձի և ձվարանների քաղցկեղով հիվանդներ` հիվանդության II-IV փուլում, որոնք բուժում են ստացել CAMF, CAF, CAV, CMF, CAP, CP, CpC, BEP, տաքսոլ+գեմցիտաբին և վինոռելբին ընդգրկող սխեմաներով: Քիմիապրեպարատները ներարկվել են հետևյալ ժամերին.

• անտրացիկլինային հակաբիոտիկներ` 06.00-09.00;
• հակամետաբոլիտներ `5-ֆտորուրացիլ 00.00-04.00;
• մետստրեքսատ 16.00-20.00;
• ալկիլացնող դեղամիջոցներ` 07.00-09.00;
• վինկաալկալոիդներ` 05.00-08.00;
• պլատինային ածանցյալներ` ցիսպլատին 12.00-20.00;
• կարբոպլատին 08.00-11.00;
• տաքսոլ` 08.00-11.00;
• գեմցիտաբին` 08.00-11.00:

Քիմիաթերապիայից առաջ գնահատվել է հիվանդների մոտ ցիրկադային ֆունկցիայի պահպանվածությունը: Քիմիաթերապիայի յուրաքանչյուր կուրսից հետո գնահատվել է տոքսիկ երևույթների աստիճանն ըստ ըստ CTC-NCIC սանդղակի: Գնահատվել և համեմատվել է ցիրկադային պահպանված ֆունկցիայով հիվանդների մոտ տարբեր տոքսիկ երևույթների աստիճանը չպահպանված ֆունկցիայով հիվանդների մոտ տոքսիկու-թյան աստիճանի հետ:

Տվյալների վիճակագրական մշակման ժամանակ բոլոր չափորոշիչների արժեքները կոդավորվել են և մուտքագրվել տվյալների բազա: Վիճակագրական վերլուծությունը կա-տարվել է SPSS 16.0 համակարգչային ծրագրի օգնությամբ (SPSS Inc, IBM, Chicago, Illinois, USA). Կատեգորիական չափանիշների համեմատության ժամանակ վիճակագրական հավաստիությունը գնահատվել է x² վիճակագրական թեստի միջոցով. բազմակի կատեգորիաների միջև համեմատության դեպքում կիրառվել է ճշգրտումն ըստ Բոնֆերոնիի: Երկու կատեգորիաների համեմատության ժամանակ հաշվարկվել է շանսերի հարաբերությունը (odds ratio, OR)` իր 95% կոնֆիդենտության ինտերվալի (95% con-fidence interval, CI) հետ միասին: Շարունակական պարամետրերի միջին արժեքները տարբեր խմբերի միջև համեմատվել են Ստյուդենտի t-թեստի օգնությամբ` երկու խմբերի դեպքում: Բոլոր դեպքերում արդյունքը համարվել է վիճակագրորեն հավաստի p‹0.05 արժեքի դեպքում, իսկ կոնֆիդենտության ինտերվալը հավաստի է համարվել այն դեպքում, երբ չի ներառել 1 արժեքը:

Արդյունքները և դրանց քննարկումը

Սրտխառնոցն ամենահաճախ հանդիպող երևույթն է բոլոր կողմնակի երևույթների կազմում: Պահպանված ցիրկադային ֆունկցիայով հիվանդների 81.9%-ը չի ունեցել սրտխառնոց, իսկ չպահպանված ցիրկադային ֆունկցիայի դեպքում 51.4%-ը: Ցիրկադային ֆունկցիան պահպանված հիվանդների մոտ սրտխառնոցի տոկոսը ավելի ցածր է ինչպես I աստիճանի` 15.5%, այնպես էլ II-III աստիճանի դեպքում` 2.6%, համեմատած այն հիվանդների հետ, ում մոտ տվյալ ֆունկցիան պահպանված չէ (համապատասխանաբար 38.6% և 10.0%): Կարելի է եզրակացնել, որ պահպանված ցիրկադային ֆունկցիայի դեպքում քիմիաթերապիայի նշված տոքսիկ ազդեցությունն ավելի հազվադեպ է հանդիպում ու ավելի քիչ է արտահայտված (χ² =33.1, p‹0.001):

Լեյկոպենիան քիմիաթերապիայի դադարեցման ամենահաճախ և հիմնական պատճառն է: Պահպանված ցիրկադային ֆունկցիայի դեպքում լեյկոպենիա չունեցողների տոկոսն ավելի բարձր է (93.9%), քան խանգարվածի դեպքում (61.4%), իսկ լեյկոպենիայի առաջին և երկրորդ աստիճանով հիվանդների տոկոսն ավելի ցածր է: Այս բոլոր ենթախմբերում տարբերությունները վիճակագրորեն հավաստի են (χ²=67.2, p‹0.001):

Անեմիայի հաճախությունը հարաբերված ցիրկադային ֆունկցիայի պահպանվածության հետ ունի նույն պատկերը: Անեմիայի զարգացման շանսերը խախտված ցիրկադային ֆունկցիայով հիվանդների մոտ ավելի բարձր են, քան պահպանված ֆունկցիայով հիվանդների դեպքում, մոտ 5.7 անգամ (OR 5.7, 95% CI 3.2-10.1) (χ² =42.7, p‹0.001):

Թրոմբոցիտոպենիայի դեպքում ևս կա ցիրկադային ֆունկցիայի հետ արտահայտված կապ: Թրոմբոցիտոպենիա առկա էր չպահպանված ցիրկադային ֆունկցիայով հիվանդների 87,5%-ի մոտ, իսկ պահպանված ֆունկցիայով հիվանդներից միայն 3%-ի մոտ է նկատվել թրոմբոցիտոպենիա (χ² =2.7, p=0.1):

Հետազոտման մեջ ընդգրկված հիվանդների մոտ պահպանված ցիրկադային ֆունկցիայով միայն 5%-ի մոտ է զարգացել կարդիոտոքսիկություն` ի տարբերություն խանգարված ցիրկադային ֆունկցիա ունեցողների (25,7%) (χ²=35.5, P‹0.001):Այսինքն, ցիրկադային ֆունկցիայի խախտման դեպքում կարդիոտոքսիկ երևույթների ի հայտ գալու հավանականությունը բարձրանում է մոտ 6,6 անգամ (OR 6,63; 95%; CI 3,3-13,2):

Հեպատոտոքսիկությունն առավել հաճախ հանդիպել է խախտված ցիրկադային ֆունկցիայով հիվանդների մոտ` 12,9%, իսկ պահպանված ֆունկցիայով հիվանդների ընդամենը 0,7%-ի մոտ, (P‹0,05):

Վիճակագրական տվյալների վերլուծությամբ պարզվել է, որ նեյրոտոքսիկությունը ևս առավել հաճախ հանդիպել է ցիրկադային ֆունկցիայի խանգարում ունեցողների մոտ, այսինքն պահպանված ֆունկցիայով կանանց 14,8%-ի մոտ է ի հայտ եկել, իսկ չպահպանված ֆունկցիայով կանանց` 62,3%-ի մոտ (OR 9.6, 95% CI 5.5-16.7, (χ²=79.5, p‹0.001):

Նեֆրոտոքսիկ երևույթները հետազոտվող խմբում պահպանված ցիրկադային ֆունկցիայով հիվանդների միայն 0,2%-ի մոտ են հանդիպել, այն դեպքում, երբ խախտված ֆունկցիայով հիվանդների մոտ դրանք դիտվել են 8,7%-ի մոտ ( OR 9.6, 95% CI 5.5-16.7, (χ²=79.5, p‹0.001):

Այսպիսով տոքսիկ երևույթների հաճախությունը և արտահայտվածությունը զգալիորեն նվազել են պահպանված ցիրկադային ֆունկցիայով հիվանդների մոտ` համեմատած խանգարված ֆունկցիայով հիվանդների հետ:

Գրականություն

1. Арушанян Э.Б., Батурин В. А. Основы хронофармакологии: Учеб. пособие. Ставрополь: СГМИ, 1989, 84 с.
2. Борисенков М.Ф. Хронобиология опухолевого роста. Вопросы онкологии, 2003, т. 49, №3, с. 270-275.
3. Гриневич В. Биологические ритмы здоровья. Наука и жизнь. 2005, №1, с.28-34.
4. Москаленко И.П., Сухина Е.Н., Никифорова Н.А., Сорочан П.П., Громакова И.А. Использование маркерных ритмов циркадной функции в oценке качества жизни онкологических больных. Буковинський медичний вісник, 2006, т. 10, №4, с. 103-10.
5. Улащик В.С. Биологические ритмы и хронотерапия. Медицинские новости. 
6. Цынкаловский О.Р. Изучение экспрессии генов, контролирующих суточные ритмы, в гемопоэтических стволовых клетках и клетках-предшественниках костного мозга: Дис... на д-ра мед. наук по спец. Аллергология и иммунология. М., 2008. 120 с-8.1996, 2. С. 
7. Balsalobre A. Clock genes in mammalian peripheral tissues. Cell Tissue Res. 2002, Vol. 309, №1. P. 193-199.
8. Gachon F., Olela F., Schaad O., Descombes P., Schibler U. The circadian PAR-domain basic leucine zipper transcription factors DBP, TEF and HLF modulate basal and inducible xenobiotic detoxification. Cell Metab., 2006, Vol. 4. P. 25-36.
9. Mormont M.C., Levi F. Circadian-system alterations during cancer processes: a review. Int. J. Cancer. 1997 Jan 17; Vol. 70 (2), p. 241-247.
10. Reppert S.M., Weaver D.R. Coordination of circadian timing in mammals.
11. Saurabh Sahar; Paolo Sassone-Corsi Meta-bolism and Cancer: The Circadian Clock Connection. Nat. Rev. Cancer. 2009; Vol. 9 (12). p. 886-896.
12. Tew K.D. Glutathione-associated enzymes in anticancer drug resistance. Cancer Res. 1994, Vol. 54. p. 4313-4320.