Պարբերական հիվանդությունը (ՊՀ) կամ ընտանեկան միջերկրածովյան տենդը (ԸՄՏ), որը աուտոսոմ-ռեցեսիվ ժառանգվող հիվանդություն է, կլինիկորեն արտահայտվում է պարբերական տենդի նոպաներով, ուղեկցված շճաթաղանթների` որովայնամզի, թոքամզի, սինովիալ թաղանթների, ինչպես նաև սրտապարկի բորբոքումով և հաճախ` ամիլոիդոզի զարգացումով [1,3,5,19]: Այն էթնիկական նախատրամադրվածություն ունեցող հիվանդություն է, որով հիմնականում հիվանդանում են հայերը, սեֆարդ և աշքենազի հրեաները: Հիվանդությունը հանգեցնում է հաշմանդամության և աշխատունակության կորստի բավականին երիտասարդ տարիքում, հետևաբար, այն նաև կարևոր սոցիալական խնդիր է և շարունակում է մնալ որպես հայ բժշկագիտության արդիական և հրատապ խնդիրներից մեկը:
ՊՀ-ի զարգացումը պայմանավորող MEFV (Mediterranean fever) գենը տեղակայված է 16-րդ քրոմոսոմի կարճ թևում և կոդավորում է պիրին/մարենոստրին կոչվող սպիտակուցի սինթեզը, որը բաղկացած է 781 ամինաթթուներից [10,13]: Առաջարկված կարծիքների համաձայն, նրանով են հրահրվում հիվանդության նոպաները: Հայտնի է, որ պիրինը նորմայում, որպես միջնորդանյութ, վերահսկում է բորբոքային գործընթացը` կարգավորելով վերջինիս ադեկվատ արտահայտվածությունը: Այն արտադրվում է նեյտրոֆիլներում, էոզինոֆիլներում, մոնոցիտներում և դրսևորվում է որպես կասպազ-1-ի ակտիվացման կարգավորիչ: MEFV գենի մուտացիայի հետևանքով առաջացած փոփոխված պիրինն անընդունակ է դրսևորելու իր զսպիչ ազդեցությունը բորբոքային գործընթացում [7,14]:
ՊՀ-ի նոպաները բնորոշվում են տենդով, պոլիսերոզիտներով` պերիտոնիտով, պլևրիտով, և համեմատաբար հազվադեպ պերիկարդիտով` ուղեկցված որովայնային կամ կրծքավանդակի ցավերով, մոնոարտիկուլյար արթրիտով` ուղեկցված մասնավորապես խոշոր հոդերում հոդացավերով, մկանացավերով, ստորին վերջույթների` ոտնաթաթի և ներբանի մաշկի էրիթեմատոզ ցանով, ամորձու բորբոքումով: Որոշ դեպքերում նոպաներն ընթանում են անախտանիշ տենդի ձևով: ՊՀ-ով տառապող հիվանդների մեծամասնությունն իրենց առաջին նոպան ունեցել են մինչև 15-20 տարեկան հասակը: Միջնոպային շրջանում հիվանդները գործնականորեն առողջ են, թեև բորբոքային որոշ կենսաքիմիական և իմունաբանական ցուցանիշներ կարող են պահպանվել: Նոպաների հաճախականությունը խիստ տատանվում է հիվանդության ողջ ընթացքում: Դրանց մեծ հաճախականությունը` ամսվա ընթացքում երկու նոպայից ավելի, համարվում է պարբերական հիվանդության ընթացքի ծանրության չափանիշներից մեկը [3]: ՊՀ-ը հաճախ դրսևորվում է վաղ մանկական հասակում` սկսած կյանքի առաջին տարիներից: Հիվանդության վաղ դրսևորման, ինչպես նաև ծանր ընթացքի ռիսկի գործոններ են M694V, M680I և V726A մուտացիաները [6]: Ընդ որում, M694V մուտացիայի առկայության պայմաններում հիվանդությունը կարող է դրսևորվել կյանքի առաջին ամիսներից [2]:
ՊՀ սուր բորբոքային գրոհի դեպքում գերակշռում է նեյտրոֆիլների ներսփռումը դեպի շճաթաղանթներ, որը նրանց ուժեղացած արտագաղթի հետևանք է [14,15]: Շրջանառող նեյտրոֆիլներում էքսպրեսվող պիրինը հավելում է նշված բջիջների ակտիվացումը բորբոքային գործընթացի ժամանակ [7]:
Որպես ՊՀ հիմնական բարդություն, ամիլոիդոզի ձևավորման գործընթացում առանցքային նշանակություն ունի շիճուկային ամիլոիդային A-սպիտակուցի (SAA) մակարդակի բարձրացումն արյան մեջ (ավելի քան 1000մգ/լ): SAA սպիտակուցը սինթեզվում է հեպատոցիտներում, որը խթանվում է մակրոֆագային IL-1-ի ազդեցությամբ: SAA սպիտակուցի ինտենսիվ սինթեզի պայմաններում վերջինիս լրիվ դեգրադացիա մակրոֆագային համակարգի կողմից չի ապահովվում, և նրա ֆրագմենտներից ամիլոիդոբլաստներում տեղի է ունենում ամիլոիդային թելիկների կառուցում: Այս գործընթացը խթանվում է ամիլոիդ-խթանող գործոնի (AEF) միջնորդությամբ: Վերջինս ամիլոիդոգենեզի ընթացքում առաջացող նյութ է, որն արագացնում է ամիլոիդային կուտակումների ձևավորումը հյուսվածքներում [20]:
Փաստորեն, AA-ամիլոիդոգենեզում մակրոֆագային համակարգը կենտրոնական դեր ունի, քանզի այն խթանում է SAA սպիտակուցի սինթեզը լյարդում, և ինքն էլ մասնակցում է ամիլոիդային թելիկների կառուցմանը նրա ոչ լրիվ դեգրադացված ֆրագմենտներից [14]: SAA սպիտակուցի մոլեկուլի գենետիկորեն պայմանավորված կառուցվածքային շեղումները դիմադրողունակ են դարձնում վերջինիս մոնոցիտ/մակրոֆագերի տարրալուծիչ հատկության հանդեպ:
Ամիլոիդոբլաստների աղբյուր կարող են հանդիսանալ տարբեր օրգանների և հյուսվածքների մասնագիտացված մեզենքիմային բջիջների նախորդները` կախված օրգանի կամ հյուսվածքի կառուցվածքագործառական առանձնահատկություններից (երիկամում` մեզանգիոցիտները կամ էնդոթելային բջիջները, լյարդում` կուպֆերյան բջիջները, փայծաղում` ռետիկուլային բջիջները, սրտում` կարդիոմիոցիտները, անոթների պատում` հարթ մկանաբջիջները և այլն): Ամիլոիդի թելիկային բաղադրամասի ձևածագման գործընթացն իրականանում է 3 հաջորդական փուլերով` լյարդում SAA սպիտակուցի սինթեզի խթանում IL-1-ով, որը հանգեցնում է նախաամիլոիդային SAA սպիտակուցի մակարդակի բարձրացմանն արյան պլազմայում, նրա ոչ լրիվ ֆերմենտատիվ դեգրադացիա մակրոֆագերով ու լուծելի AA-սպիտակուցի գոյացում, և վերջինից ամիլոիդային թելիկների կառուցում ամիլոիդոբլաստներում` ամիլոիդ-խթանող գործոնի ազդեցությամբ [23]: Ամիլոիդային թելիկների ձևավորմանը զուգահեռ ինչ-որ չափով ընթանում է նաև նրանց տարրալուծում ամիլոիդոկլաստների միջոցով (ամիլոիդոկլազիա), որը սակայն թույլ է արտահայտված: Այն բացատրվում է ամիլոիդային սպիտակուցի հանդեպ հանդուրժողականության (տոլերանտության) ձևավորումով: Ամիլոիդային թելիկների հետ պլազմայի գլիկոպրոտեիդների, հյուսվածքային քոնդրոիտին սուլֆատի միացումն ավարտվում է բարդ գլիկոպրոտեիդ ամիլոիդի առաջացմամբ:
Ամիլոիդի ձևավորման մեխանիզմները դեռևս լիովին լուսաբանված չեն: Կան կարծիքներ, որ ամիլոիդի առաջացումն առանձնահատուկ է յուրաքանչյուր անհատի համար, կամ պայմանավորված է SAA-ի իզոտիպով: SAA սպիտակուցի հայտնի երեք իզոտիպերից SAA 1.5-ը պայմանավորում է ամիլոիդոզի առաջացման առավել նվազ հավանականություն` կայունություն ցուցաբերելով մատրիքսային մետալոպրոտեինազներով (հատկապես MMP-1-ով) դեգրադացիայի հանդեպ, ի տարբերություն SAA 1.1 և 1.3 իզոտիպերի, որոնք առավել անկայուն են դեգրադացիայի հանդեպ, դրանով իսկ նպաստելով ամիլոիդոզի առաջացմանը` հատկապես թելիկագոյացման գործընթացին, կամ դրսևորելով ամիլոիդ-խթանող գործոնին համանման ազդեցություն [23]:
SAA սպիտակուցի փոխակերպումը ամիլոիդի ուսումնասիրվել է մարդկային պերիտոնեալ բջիջների և արյան մոնոցիտների մոդելների վրա: Պարզվել է, որ մարդու մոնոցիտային կուլտուրան, ի տարբերություն պերիտոնեալ բջիջների, ավելի ակտիվ է ամիլոիդի ձևավորման գործում ամիլոիդ-խթանող գործոնի բացակայության պայմաններում: Ըստ հետազոտության արդյունքների, AA ամիլոիդային թելիկներն առաջանում են բջջի ներսում, թելիկների էկզոցիտոզն իրականանում է լիզոսոմներից ծագած վեզիկուլներով: Մարդկային մոնոցիտները ցուցաբերել են ամիլոիդոգենեզի նախնական փուլն իրագործելու ունակություն` SAA սպիտակուցի ներբջջային կուտակումով, թելիկների միակցումով, սկզբնավորվող ամիլոիդի տեղաբաշխումով դեպի արտաբջջային միջավայր, գլիկոզամինոլիկանների միավորումով ամիլոիդին [17]:
Համակարգային ամիլոիդոզը ներքին օրգաններում, որպես ՊՀ հիմնական բարդություն, բնորոշվում է ամիլոիդի առավել արտահայտված կուտակումներով երիկամներում, որն արտահայտվում է սպիտամիզությամբ և նեֆրոտիկ համախտանիշով, փայծաղում, որը սովորաբար անախտանիշ է ընթանում: Ավելի ուշ ամիլոիդային կուտակումներ հայտնաբերվում են լյարդում, աղիներում, սրտում և այլ օրգաններում: Երիկամային ամիլոիդոզը ՊՀ ամենահաճախ հանդիպող բարդությունն է, որը հանգեցնում է երիկամների ամիլոիդային կնճռոտման և երիկամային անբավարարության, որն էլ, ըստ գրականության և մեր կողմից կատարված դիահերձման տվյալների, ՊՀ հիվանդների մեծամասնության մահվան պատճառն է:
Երիկամների ամիլոիդային ախտահարումն արտահայտվում է երիկամների բրգերում` ուղիղ անոթների և հավաքող խողովակների ուղղությամբ, որ հայտնաբերվում է միկրոսկոպիորեն, այնուհետև կծիկներում` մեզանգիումում, էնդոթելի տակ, անոթների պատերում, խողովակների սեփական թիթեղի ուղղությամբ ամիլոիդ նյութի կուտակումներով: Տրանսֆորմացնող աճի գործոն-β-1-ը նշանակալիորեն նպաստում է AA երիկամային ամիլոիդոզի և երիկամների կեղևային շերտի միջանկյալ հյուսվածքի ֆիբրոզի զարգացմանը [8]: Կան տվյալներ, որ հղիությունը կարող է խթանել ՊՀ-ի հետ կապված ամիլոիդոգենեզը երիկամներում: Երիկամի ամիլոիդոզի հարաճուն զարգացման գործընթացում մեծ հակվածություն է ցուցաբերում M694V-ով հոմոզիգոտ գենոտիպը [6,21]:
ՊՀ-ով պայմանավորված ներզատիչ գեղձերի ամիլոիդային ախտահարումը կարող է արտահայտվել բազմագեղձային ներզատիչ անբավարարությամբ: Այն ընդգրկում է տարբեր ներզատիչ գեղձեր` մակերիկամներ, վահանագեղձ, հարվահանագեղձեր, ամորձիներ, սակայն նրանցում կլինիկորեն դրսևորվող գործառական բնույթի նշանակալի խանգարումներն ակնհայտ չեն: Այսպիսով` ներզատիչ անբավարարությունն ունի գաղտնի կամ նվազ ախտանշային բնույթ և հաճախ դրսևորվում է ամիլոիդային ախտահարումների խիստ արտահայտվածության դեպքում [12,18]:
ՊՀ-ով պայմանավորված սրտի ամիլոիդոզը, որպես խրոնիկական հարաճուն ախտահարում արտահայտվում է կարդիոմեգալիայով և ուղեկցվում սրտի հաղորդականության խանգարումներով: Այն հաճախ կլինիկորեն դրսևորվում է ՊՀ հիվանդի երիկամի հաջող փոխպատվաստումից տարիներ անց միայն` հանգեցնելով մահվան սրտային անբավարարությունից: Սակայն որոշ դեպքերում սրտային անբավարարությունը, որպես սրտի ամիլոիդային ախտահարման ելք, մահվան պատճառ կարող է դառնալ մինչև երիկամի ամիլոիդոզի հետևանքով առաջացած ուրեմիայի զարգացումը [24]: Հոգեհուզական և ֆիզիկական սթրեսը, ինչպես նաև M694V մուտացիայի հոմոզիգոտ վիճակը ՊՀ-ով պայմանավորված սրտի ամիլոիդային ախտահարման վճռորոշ ռիսկի գործոններ են [5]:
ՊՀ-ով պայմանավորված թոքային սփռուն ամիլոիդոզը հաճախ կլինիկորեն դրսևորվում է թոքաբորբի ձևով: Այն ուղեկցվում է թոքամզի թերթիկների միջև կպումների առաջացումով, թոքամզի սկլերոզով կամ ամիլոիդոզով: Թոքային ամիլոիդոզը, ըստ արտահայտված կարծիքների, սովորաբար կլինիկորեն արտահայտվում է թոքային հիպերտենզիայի ձևով, արդեն իսկ առկա երիկամային անբավարարության շրջանում [9,19]:
ՊՀ-ով հիվանդների արյունաբանական հետազոտությունը բացահայտել է ԴՆԹ-ի ռելիեֆության, տեքստուրայի և մասնիկների փոխդասավորվածության, կորիզակի տրամագծի փոփոխություններ` բնորոշ հատկապես ամիլոիդոզի զարգացմանը [4]: Կան կարծիքներ, որ ՊՀ-ի ախտորոշման կարևոր ցուցանիշ է լեյկոտրիեն B-4-ի (LTB4) բարձր մակարդակը մեզում [16]:
ՊՀ-ով պայմանավորված համակարգային ամիլոիդոզի ախտորոշման հիմնական եղանակը բիոպսիան է: Բիոպսիոն նյութի ուսումնասիրությունը հատուկ ներկման եղանակներով` կոնգո կարմիրով (լուսային և պոլյարիզացիոն մանրադիտակային հետազոտությամբ), զուգակցված իմունահիստոքիմիական մեթոդներով, կարևոր են ՊՀ-ով պայմանավորված ամիլոիդոզի հայտնաբերման համար:
Երիկամի բիոպսիան արդյունավետ է, քանի որ ՊՀ-ի ժամանակ այն առավել հաճախ է ախտահարվում ամիլոիդոզով: Երիկամային ամիլոիդոզի ախտորոշումը թիոֆլավին-T –ով հաջողված մեթոդ է համարվում: Նվազ տրավմատիկ և միևնույն ժամանակ ինֆորմատիվ է ուղիղ աղու բիոպսիան: ՊՀ պայմանավորված ամիլոիդոզը 12-մատնյա աղիում արտահայտվում է առավել, քան ստամոքսում, որտեղ էլ անտրալ բաժնի ամիլոիդոզն ավելի հաճախ է հանդիպում, քան ստամոքսի մարմնում [3]: Վահանագեղձի նույնիսկ լավ արտահայտված ամիլոիդային կուտակումների առկայության պայմաններում օրգանի ֆունկցիան կարող է էապես չտուժել: Վերջինիս ախտորոշման համար, որպես համեմատաբար անվնաս և հեշտ իրագործելի միջամտություն, կիրառվում է ասեղնային ասպիրացիոն բիոպսիոն եղանակը [18]:
Լյարդի ամիլոիդային ախտահարման դեպքում, որը բնորոշվում է հեպատոմեգալիայով, պունկցիոն ասպիրացիոն բիոպսիոն եղանակով հայտնաբերվում են ամիլոիդ նյութի կուտակումներ ճնշված, ապաճած հեպատոցիտների միջև, խրոնիկական բորբոքմանը բնորոշ բջջային ռեակցիա և չախտահարված լյարդային հյուսվածքի տեղամասեր [11]: ՊՀ-ով հիվանդի ամորձու բիոպսիոն հետազոտության միջոցով հայտնաբերվում են ամիլոիդ նյութի առատ կուտակումներ և սպերմատոգենեզից զուրկ, հիալինոզի ենթարկված խողովակներ [12]: Ենթամաշկային ճարպաբջջանքի ասպիրացիոն բիոպսիոն ախտորոշիչ մեթոդը ևս բավականին ինֆորմատիվ է և կիրառվում է ամիլոիդոզի հայտնաբերման համար [22]:
Ներկայումս խիստ արդիական է ՊՀ-ով պայմանավորված ամիլոիդոզի հնարավորինս վաղ ախտորոշման խնդիրը: Մեր կողմից մշակվում են ժամանակակից և նվազ տրավմատիկ մեթոդներ ամիլոիդոզի վաղ` գաղտնի շրջանում ախտորոշման համար:
