Շագանակաեղձի քաղցկեղի մետասթազավորման պաթոգենեզը

Ներածություն` Շագանակագեղձի քաղցկեղը այժմ դասվում է տղամարդկանց պոպուլյա-ցիային վերաբերող բժշկական ամենակարևոր խնդիրներին: Չնայած ախտորոշիչ մեթոդների զարգացմանը և կիրառմանը, այնուամենայնիվ շագանակագեղձի քաղցկեղով հիվանդների միայն 31.5% - ն է ախտորոշվում հիվանդության վաղ շրջաններում, մնացած 68.5% - ի մոտ ախտորոշվում է շագանակագեղձի քաղցկեղ տեղային տարածված կամ սերմնացրման փուլերում (T3 – T4): 

Շագանակագեղձի քաղցկեղի առավել հաճախ հանդիպող մետասթատիկ օջախները հայտնաաբերվում են ոսկրային հյուսվածքում, ավշային հանգույցներում, ավելի հազվադեպ` թոքերում, լյարդում, գլխուղեղում և այլն: Որոնք են այն մեխանիզմները, որոնք պայմանավորում են ընտրողական մետասթազավորում դեպի որոշակի հյուսվածքներ կամ օրգաններ: Հայտնի է, որ մետասթազավորման ժամանակ քաղցկեղային բջիջները պետք է անցնեն որոշակի ցիկլ` 1. Տեղային ինվազիա, 2. Ինտրավազացիա, 3. Գոյատևում արյան կամ ավշային շրջանառության մեջ, 4. Էքստրավազացիա, 5. Մետասթատիկ աճ: 

Ցանկացած հյուսվածք ստեղծում է որոշակի խոչընդոտներ ուռուցքային հյուսվածքի զարգացման համար. հիպօքսիա, սննդանյութերի անբավարար քանակ, pH–ի իջեցում, թթվածնային ռադիկալներ, բորբոքային միջնորդանյութեր և այլն: Արդյունքում գոյատևում են առավել ագրեսիվ ֆենոտիպով ուռուցքային բջիջները: Նպաստող գործոններից է օր. հիպօքսիա ինդուցող գործոնը, որը, խթանելով որոշակի գեների էքսպրեսիան, բերում է նյութափոխանակության փոխակերպման անաէրոբ տիպով, խթանում է անգիոգենեզը, ուռուցքային բջիջների ինվազիան [1,2]: Քաղցկեղային պրոոցեսի զարգացման որոշակի փուլից հետո ակտիվանում են քաղցկեղի տարածմանը նպաստող մեխանիզմները: Մի շարք գործոնների (Էպիդերմալ Աճի Գործոնի Ընկալիչ, Ֆիբրոբլաստների Աճի Գործոնի Ընկալիչ, Ինսուլինանման Աճի Գործնոն I – ի Ընկալիչ և այլն) ազդեցության տակ առաջանում է E – կադերինի անբավարարություն: Վերջինս α - և β – կատենինների միջոցով միանում է ակտինին, ապահովելով միջբջջային ադհեզիվ փոխազդեցությունը: Այսպիսով E–կադերինի անբավարա-րությունը նպաստում է քաղցկեղային բջիջների տարանջատմանը [3,4]: Առանձնացված բջիջ-ները որոշակի մակերեսային ընկալիչների (ինտեգրիններ) միջոցով միանում են արտաբջջային մատրիքսի բաղադրիչներին` ֆիբրոնեկտին, կոլագեն, լամինին, և կատարվում է բջիջների տեղաշարժ: Ինտեգրինները ֆոկալ ադհեզիվ կինազաների և SRC ընտանիքի կինազաների միջոցով նաև փոխազդում են ակտինի հետ: Կալցիում-կախյալ գուանոզին տրիֆոսֆատազայի միջոցով արտաբջջային ազդանշանները բերում են բջջակմախքի փոխակերպման առաջացնելով ցիտոպլազմատիկ արտափքումներ` լամիլլապոդիա, որը կարող է վերածվել ավելի մեծ չափսերի ֆիլոպոդիաների: Այդ ոտիկների միջոցով տեղի է ունենում ուռուցքային բջիջների ամեոբոիդ տեղաշարժ [5]: Այդ պրոցեսին նպաստում են նաև մատրիքսային մետաղապրոտեինազայի (MMP) ընտանիքի որոշ անդամներ` MMP – 2, MMP – 9 [6-8]: Մանրադիտակի օգնությամբ հնարավոր է եղել պարզել, որ մետասթատիկ ուռուցքային բջիջները բևեռացվում են արյունատար անոթների շուրջը, և այդ բջիջների մոտ Էնդոթելիալ Աճի Գործոնի Ընկալիչները առավել արտահայտված են: Այդ պրոցեսին նպաստում է անոթներին հարող մակրոֆագերի կողմից արտադրվող Էնդոթելիալ Աճի Գործոնը, որը քեմոտաքսիսի մեխանիզմով դեպի անոթներ է ձգում առանձին ուռուցքային բջիջներ [9,10]: Բազալ թաղանթի պատնեշը հաղթահարելու համար ուռուցքային բջիջները արտադրում են Կոլագենազա IV, որը քայքայում է բազալ թաղանթի հիմնական բաղադրիչը` կոլագեն IV – ը [11]: Բացի այդ, նաև պարզվել է, որ ուռուցքային բջիջները դեպի անոթի լուսանցք են թափանցում ամեոբոիդ շարժումներով (վերոնշյալ մեխանիզմով): Արագ աճող ուռուցքներից (1սմ և ավելի տրամաչափի) 1 օրում արյան շրջանառություն են անցնում միլիոնավոր բջիջներ [12]: Սակայն արյան շրջանառություն թափանցող ուռուցքային բջիջների միայն 0.01% - ն է մետասթազավորում: Գենոմի անկայունությունը բարձրացնում է այլակերպումների հավանա-կանությունը, ավելացնելով մետասթատիկ ունակությունը [13,14]: Պարզվել է նաև, որ ֆիբրոսարկոմաների և գլիոմաների ուռուցքային բջիջները միգրացվում են անհատական, իսկ մելանոմաների և կարցինոմաների բջիջները` խմբակային [15]: Շրջանառող ուռուցքային բջիջները տարբեր մեխանիզմներով ենհանգրվանում թիրախ օրգանների անոթներում, որոնցից են` մեխանիկական սեպումը, թրոմբոցիտների և ֆիբրինի կողմից զավթումը և հատուկ ընկալիչների միջոցով թիրախ օրգանների էնդոթելին միացումը [16]: Առկա են տվյալներ այն մասին, որ մետասթազավորման հատվածի ընտրությանը նպաստում են մի շարք գործոններ` բորբոքումը, տրավման, պերկուտան ասեղային բիոպսիաները, դեղորայքի ենթամաշկային ներարկումը և այլն [17-19]: Շագանակագեղձի քաղցկեղը գերազանցապես մետասթազավորում է կոնքի և ողնաշարի ոսկրեր վերտեբրալ երակային ցանցի միջոցով [20]: Ոսկրային մետասթազավորմանը նպաստող գործոններից է նաև կարմիր ոսկրածուծում արյունահոսքի բարձր ցուցանիշը [21]: Այնուամենայնիվ առավել մեծ դեր է խաղում այն հանգամանքը, որ ուռուցքային բջիջները արտադրում են ադհեզիվ մոլեկուլներ, որոնց միջոցով ոսկրածուծի ստրոմալ բջիջներին և ոսկրի մատրիքսին [22]: Այս ադհեզիվ փոխազդեցությունը բերում է անգիոգենեզը խթանող և ոսկրային հյուսվածքը լուծող գործոնների սինթեզի: Ոսկրային հյուսվածքը նույնպես աճի գործոնների պահեստէ, և պարունակում է Տրանսֆորմացնող Աճի Գործոն β, Ինսուլինանման Աճի Գործոն I և II, Ֆիբրոբլաստների Աճի Գործոն, Թրոմբոցիտ-ների Աճի Գործոն, ոսկրային մորֆոգենիկ պրոտեիններ և կալցիում [23]: Այս աճի գործոնները, որոնք արտադրվում և ակտիվանում են ոսկրային հյուսվածքի լուծման ժամանակ, ստեղծում են պարարտ հող ուռուցքային բջիջների աճի և զարգացման համար [24]: Առաջին անգամ սերմահատիկի և հողիտեսությունը ոսկրային հյուսվածք մետասթազավորման մասին առաջարկել է Stephan Patget - ը 1889թ - ին [25]: Էքստրավազացիայից հետո ուռուցքային բջիջները պրոլիֆերացվում են խմբերով և զարգացման համար կարիք ունեն նոր անոթային մատակարարման` 0.5մմ - ից ավելի տրամաչափով [26]: Ուռուցքային բջիջները կարող են արտադրել և սեկրեցիայի ենթարկել ինչպես իրենց սեփական ֆունկցիոնալ ակտիվ գործոններ (աուտոկրին գործոններ) [27], այնպես նաև օրգան միջնորդված աճի և ընկճող գործոններ (պարակրին գործոններ), որոնք ոչ միայն խթանում են բջիջների աճը և զարգացումը, այլև ապահովում են օրգանային տրոպիզմը [28]: Շագանակագեղձի քաղցկեղի դեպքում նմանատիպ դեր է խաղում քաղցկեղային բջիջների կողմից արտադրվող պարաթիրեոիդանման հորմոնը: Արդյունքում ուռուցքային բջիջները ստեղծում են անհրաժեշտ պայմաններ նոր միջավայրում զարգացման և հետագա տարածման համար: