Շագանակաեղձի քաղցկեղի մետասթազավորման պաթոգենեզը

Ներածություն` Շագանակագեղձի քաղցկեղը այժմ դասվում է տղամարդկանց պոպուլյա-ցիային վերաբերող բժշկական ամենակարևոր խնդիրներին: Չնայած ախտորոշիչ մեթոդների զարգացմանը և կիրառմանը, այնուամենայնիվ շագանակագեղձի քաղցկեղով հիվանդների միայն 31.5% - ն է ախտորոշվում հիվանդության վաղ շրջաններում, մնացած 68.5% - ի մոտ ախտորոշվում է շագանակագեղձի քաղցկեղ տեղային տարածված կամ սերմնացրման փուլերում (T3 – T4): 

Շագանակագեղձի քաղցկեղի առավել հաճախ հանդիպող մետասթատիկ օջախները հայտնաաբերվում են ոսկրային հյուսվածքում, ավշային հանգույցներում, ավելի հազվադեպ` թոքերում, լյարդում, գլխուղեղում և այլն: Որոնք են այն մեխանիզմները, որոնք պայմանավորում են ընտրողական մետասթազավորում դեպի որոշակի հյուսվածքներ կամ օրգաններ: Հայտնի է, որ մետասթազավորման ժամանակ քաղցկեղային բջիջները պետք է անցնեն որոշակի ցիկլ` 1. Տեղային ինվազիա, 2. Ինտրավազացիա, 3. Գոյատևում արյան կամ ավշային շրջանառության մեջ, 4. Էքստրավազացիա, 5. Մետասթատիկ աճ: 

Ցանկացած հյուսվածք ստեղծում է որոշակի խոչընդոտներ ուռուցքային հյուսվածքի զարգացման համար. հիպօքսիա, սննդանյութերի անբավարար քանակ, pH–ի իջեցում, թթվածնային ռադիկալներ, բորբոքային միջնորդանյութեր և այլն: Արդյունքում գոյատևում են առավել ագրեսիվ ֆենոտիպով ուռուցքային բջիջները: Նպաստող գործոններից է օր. հիպօքսիա ինդուցող գործոնը, որը, խթանելով որոշակի գեների էքսպրեսիան, բերում է նյութափոխանակության փոխակերպման անաէրոբ տիպով, խթանում է անգիոգենեզը, ուռուցքային բջիջների ինվազիան [1,2]: Քաղցկեղային պրոոցեսի զարգացման որոշակի փուլից հետո ակտիվանում են քաղցկեղի տարածմանը նպաստող մեխանիզմները: Մի շարք գործոնների (Էպիդերմալ Աճի Գործոնի Ընկալիչ, Ֆիբրոբլաստների Աճի Գործոնի Ընկալիչ, Ինսուլինանման Աճի Գործնոն I – ի Ընկալիչ և այլն) ազդեցության տակ առաջանում է E – կադերինի անբավարարություն: Վերջինս α - և β – կատենինների միջոցով միանում է ակտինին, ապահովելով միջբջջային ադհեզիվ փոխազդեցությունը: Այսպիսով E–կադերինի անբավարա-րությունը նպաստում է քաղցկեղային բջիջների տարանջատմանը [3,4]: Առանձնացված բջիջ-ները որոշակի մակերեսային ընկալիչների (ինտեգրիններ) միջոցով միանում են արտաբջջային մատրիքսի բաղադրիչներին` ֆիբրոնեկտին, կոլագեն, լամինին, և կատարվում է բջիջների տեղաշարժ: Ինտեգրինները ֆոկալ ադհեզիվ կինազաների և SRC ընտանիքի կինազաների միջոցով նաև փոխազդում են ակտինի հետ: Կալցիում-կախյալ գուանոզին տրիֆոսֆատազայի միջոցով արտաբջջային ազդանշանները բերում են բջջակմախքի փոխակերպման առաջացնելով ցիտոպլազմատիկ արտափքումներ` լամիլլապոդիա, որը կարող է վերածվել ավելի մեծ չափսերի ֆիլոպոդիաների: Այդ ոտիկների միջոցով տեղի է ունենում ուռուցքային բջիջների ամեոբոիդ տեղաշարժ [5]: Այդ պրոցեսին նպաստում են նաև մատրիքսային մետաղապրոտեինազայի (MMP) ընտանիքի որոշ անդամներ` MMP – 2, MMP – 9 [6-8]: Մանրադիտակի օգնությամբ հնարավոր է եղել պարզել, որ մետասթատիկ ուռուցքային բջիջները բևեռացվում են արյունատար անոթների շուրջը, և այդ բջիջների մոտ Էնդոթելիալ Աճի Գործոնի Ընկալիչները առավել արտահայտված են: Այդ պրոցեսին նպաստում է անոթներին հարող մակրոֆագերի կողմից արտադրվող Էնդոթելիալ Աճի Գործոնը, որը քեմոտաքսիսի մեխանիզմով դեպի անոթներ է ձգում առանձին ուռուցքային բջիջներ [9,10]: Բազալ թաղանթի պատնեշը հաղթահարելու համար ուռուցքային բջիջները արտադրում են Կոլագենազա IV, որը քայքայում է բազալ թաղանթի հիմնական բաղադրիչը` կոլագեն IV – ը [11]: Բացի այդ, նաև պարզվել է, որ ուռուցքային բջիջները դեպի անոթի լուսանցք են թափանցում ամեոբոիդ շարժումներով (վերոնշյալ մեխանիզմով): Արագ աճող ուռուցքներից (1սմ և ավելի տրամաչափի) 1 օրում արյան շրջանառություն են անցնում միլիոնավոր բջիջներ [12]: Սակայն արյան շրջանառություն թափանցող ուռուցքային բջիջների միայն 0.01% - ն է մետասթազավորում: Գենոմի անկայունությունը բարձրացնում է այլակերպումների հավանա-կանությունը, ավելացնելով մետասթատիկ ունակությունը [13,14]: Պարզվել է նաև, որ ֆիբրոսարկոմաների և գլիոմաների ուռուցքային բջիջները միգրացվում են անհատական, իսկ մելանոմաների և կարցինոմաների բջիջները` խմբակային [15]: Շրջանառող ուռուցքային բջիջները տարբեր մեխանիզմներով ենհանգրվանում թիրախ օրգանների անոթներում, որոնցից են` մեխանիկական սեպումը, թրոմբոցիտների և ֆիբրինի կողմից զավթումը և հատուկ ընկալիչների միջոցով թիրախ օրգանների էնդոթելին միացումը [16]: Առկա են տվյալներ այն մասին, որ մետասթազավորման հատվածի ընտրությանը նպաստում են մի շարք գործոններ` բորբոքումը, տրավման, պերկուտան ասեղային բիոպսիաները, դեղորայքի ենթամաշկային ներարկումը և այլն [17-19]: Շագանակագեղձի քաղցկեղը գերազանցապես մետասթազավորում է կոնքի և ողնաշարի ոսկրեր վերտեբրալ երակային ցանցի միջոցով [20]: Ոսկրային մետասթազավորմանը նպաստող գործոններից է նաև կարմիր ոսկրածուծում արյունահոսքի բարձր ցուցանիշը [21]: Այնուամենայնիվ առավել մեծ դեր է խաղում այն հանգամանքը, որ ուռուցքային բջիջները արտադրում են ադհեզիվ մոլեկուլներ, որոնց միջոցով ոսկրածուծի ստրոմալ բջիջներին և ոսկրի մատրիքսին [22]: Այս ադհեզիվ փոխազդեցությունը բերում է անգիոգենեզը խթանող և ոսկրային հյուսվածքը լուծող գործոնների սինթեզի: Ոսկրային հյուսվածքը նույնպես աճի գործոնների պահեստէ, և պարունակում է Տրանսֆորմացնող Աճի Գործոն β, Ինսուլինանման Աճի Գործոն I և II, Ֆիբրոբլաստների Աճի Գործոն, Թրոմբոցիտ-ների Աճի Գործոն, ոսկրային մորֆոգենիկ պրոտեիններ և կալցիում [23]: Այս աճի գործոնները, որոնք արտադրվում և ակտիվանում են ոսկրային հյուսվածքի լուծման ժամանակ, ստեղծում են պարարտ հող ուռուցքային բջիջների աճի և զարգացման համար [24]: Առաջին անգամ սերմահատիկի և հողիտեսությունը ոսկրային հյուսվածք մետասթազավորման մասին առաջարկել է Stephan Patget - ը 1889թ - ին [25]: Էքստրավազացիայից հետո ուռուցքային բջիջները պրոլիֆերացվում են խմբերով և զարգացման համար կարիք ունեն նոր անոթային մատակարարման` 0.5մմ - ից ավելի տրամաչափով [26]: Ուռուցքային բջիջները կարող են արտադրել և սեկրեցիայի ենթարկել ինչպես իրենց սեփական ֆունկցիոնալ ակտիվ գործոններ (աուտոկրին գործոններ) [27], այնպես նաև օրգան միջնորդված աճի և ընկճող գործոններ (պարակրին գործոններ), որոնք ոչ միայն խթանում են բջիջների աճը և զարգացումը, այլև ապահովում են օրգանային տրոպիզմը [28]: Շագանակագեղձի քաղցկեղի դեպքում նմանատիպ դեր է խաղում քաղցկեղային բջիջների կողմից արտադրվող պարաթիրեոիդանման հորմոնը: Արդյունքում ուռուցքային բջիջները ստեղծում են անհրաժեշտ պայմաններ նոր միջավայրում զարգացման և հետագա տարածման համար:

Գրականություն

1. Bristow R.G., Hill R.P. Hypoxia and metabolism: hypoxia, DNA repair and genetic instability. Nat Rev Cancer 2008; 8:180-92. 
2. Higgins D.F., Kimura K., Bernhardt W.M., et al. Hypoxia promotes fibrogenesis in vivo via HIF-1 stimulation of epithelial-tomesenchymal transition. J. Clin. Invest., 2007;117:3810-20. 
3. Perl A.K., Wilgenbus P., Dahl U., Semb H., Christofori G. A causal role for E-cadherin in the transition from adenoma to carcinoma.Nature 1998;392:190-3.
4. Thiery J.P. Epithelial-mesenchymal transitions in tumour progression. Nat Rev Cancer 2002;2:442-54. 
5. Clark E.A., Golub T.R., Lander E.S., Hynes R.O. Genomic analysis of metastasis reveals an essential role for RhoC. Nature 2000; 406:532-5. Erratum, Nature 2001;411:974.
6. Egeblad M., Werb Z. New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression. Nat Rev Cancer 2002;2:161-74.
7. Lуpez-Otin C., Matrisian L.M. Emerging roles of proteases in tumour suppression. Nat Rev Cancer 2007;7:800-8.
8. Martin M.D., Matrisian L.M. The other side of MMPs: protective roles in tumor progression. Cancer Metastasis Rev 2007;26:717-24.
9. Wyckoff J., Wang W., Lin E.Y., Wang Y., Pixley F., Stanley E.R., Graf T., Pollard J.W., Segall J., Condeelis J. A paracrine loop between tumor cells and macrophages is required for tumor cell migration in mammary tumors. Cancer Res 2004;64:7022–9. [PubMed: 15466195]
10. Wyckoff J.B., Jones J.G., Condeelis J.S., Segall J.E. A critical step in metastasis: In vivo analysis of intravasation at the primary tumor. Cancer Res 2000;60:2504–11. [PubMed: 10811132]
11. Garbisa S., Pozatti R., Muschel R.J., Sattiotti U., Ballin M., Goldfarb G.H., Kitoury G., Liotta LA. Secretion of type IV collagenolytic protease and metastatic phenotype: induction by transfection with c-Ha-ras but not c-Ha-ras plus AD2-Ela. Cancer Res. 47: 1523-1528; 1987.
12. Butler T.P., Gullino P.M. Quantitation of cell shedding into efferent blood of mammary adenocarcinoma. Cancer Res 1975:35:512-516
13. Chambers A.F., Groom A.C., MacDonald I.C. Dissemination and growth of cancer cells in metastatic sites. Nat Rev Cancer 2002;2:563-72.
14. Luzzi K.J., MacDonald I.C., Schmidt E.E., et al. Multistep nature of metastatic inefficiency: dor-mancy of solitary cells after successful extravasation and limited survival of early micrometastases. Am. J. Pathol., 1998;153:865-73.
15. Friedl P., Wolf K. Tumour-cell invasion and migration: Diversity and escape mechanisms. Nat Rev Cancer 2003;3:362–74. [PubMed: 12724734].
16. MacDonald N.J., Steeg P.A. Molecular basis of tumour metastasis. Cancer Surv 1993:16:175-1 99
17. Sugarbaker E.V., Cohen A.M., Ketcham A.S. Do metastases metastasize? Ann. Surg., 1971: 174:161-166
18. Schlang H.A. Trauma and localization of metastases. In: Schlang HA, ed. Symptomatology of metastatic cancer. New York: Medical Examination Publishing, 1981:22-23
19. Schlang H.A. The mechanical deposit of metastases. In: Schlang HA, ad. Symptomatology of metastatic cancer. New York: Medical Examination Publishing, 1981:19-21
20. Weiss L. Cascade spread of blood-borne metastases in solid and nonsolid cancers of humans. In: Weiss L., Gilbert H., eds. Pulmonary metastasis. Boston: Hall, 1978:142-167
21. Kahn D., Weiner G.J., Ben-Haim S., et al. Positron emission tomographic measurement of bone marrow blood flow to the pelvis and lumbar vertebrae in young normal adults. Blood 1994;83:958-63. [Erratum, Blood 1994; 84:3602.]
22. Van der Pluijm G., Sijmons B., Vloedgraven H., Deckers M., Papapoulos S., Lowik C. Monitoring metastatic behavior of human tumor cells in mice with speciesspecific polymerase chain reaction: elevated expression of angiogenesis and bone resorption stimulators by breast cancer in bone metastases. J. Bone. Miner. Res., 2001;16:1077-91.
23. Hauschka P.V., Mavrakos A.E., Iafrati M.D., Doleman S.E., Klagsbrun M. Growth factors in bone matrix: isolation of multiple types by affinity chromatography on heparin-Sepharose. J Biol Chem 1986;261:12665-74.
24. Pfeilschifter J., Mundy G.R. Modulation of type b transforming growth factor activity in bone cultures by osteotropic hormones. Proc Natl Acad Sci U S A 1987;84:2024-8.
25. Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast. Lancet 1889;1:571-3.
26. Folkman J. Tumor angiogenesis. Adv Cancer Res 1985:43:175-203
27. Sporn M.B., Todaro G.J. Autocrine secretion and malignant transformation of cells. N. EngI. J. Med., 1980:303:878-880.
28. Liotta L.A., Stetler-Stevenson W.G. Pnnciples of molecular cell biology of cancer: cancer metas-tasis. In: DeVita VT Jr, Hellman 5, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles andpractice ofoncology. Philadelphia: Lippincott, 1989:98-115.