Շագանակագեղձի բարորակ հիպերպլազիայով պայմանավորված ստորին միզուղիների ախտանիշների դեղորայքային բուժմ

Տարեց տղամարդկանց շրջանակներում լայն տարածում ունեցող էրեկտիլ դիսֆունկցիան (ԷԴ) և շագանակագեղձի բարորակ հիպերպլազիայի (ՇԲՀ) հետևանքով առաջացող ստորին միզուղիների ախտանիշները (ՍՄԱ) սովորաբար ի հայտ են գալիս կյանքի 5-րդ և 6-րդ տասնամյակներում [11,15,24]: Այս պաթոլոգիաները հաճախակի միասին են դրսևորվում միևնույն տղամարդու մոտ, կարող են ունենալ զարգացման ընդհանուր ախ-տահյուսվածաբանական մեխանիզմներ և բացասականորեն ազդել տղամարդու կյանքի որակի վրա [20]: ՇԲՀ-ի դեպքում ստորին միզուղիների և ԷԴ-ի կապը բացատրվում է չորս հնարավոր տեսություններով. (1) NO-ցիկլիկ գուանոզինմոնոֆոսֆատ (ցԳՄՖ) ուղու ալտերացիա շագանակագեղձում, միզապարկում և առնանդամում, (2) RhoA-ROCK ազդանշանային ուժեղացում, (3) ավտոնոմ ադրենէրգիկ գերակտիվության ազդեցություն ստորին միզուղիների ախտանիշների, շագանակագեղձի աճի և էրեկտիլ դիսֆունկցիայի վրա, (4) կոնքի անոթների աթերոսկլերոզ [18]: ՇԲՀ-ի և ԷԴ-ի համակցումը, որոնք փոխադարձաբար խորացնում են մեկը մյուսի արտահայտվածությունը, հաճախ բերում է տարեց և ծեր տղամարդկանց դեպրեսիվ վիճակների զարգացման [4]: Բազմաթիվ հետազոտությունների արդյունքները ցույց տվեցին, որ ՇԲՀ-ՍՄԱ-ները կարևոր ռիսկի գործոն են ԷԴ-ի համար [14]: 

NO-ի և ցիկլիկ գուանոզինմոնոֆոսֆատի դերը առնանդամի հարթ մկանների թուլացման և էրեկցիայի գործում բավարար չափով ուսումնասիրված է: Գոյություն ունեն մի շարք հետազոտություններ, որոնք ցույց են տալիս NO-ի դերը միզապարկի, շագանակագեղձի և միզուկի հարթ մկանների լարվածության կարգավորման մեջ: NO-ի ձերբազատմանը հետևող ցիկլիկ գուանոզինմոնոֆոսֆատի կազմավորումը բերում է հարթ մկանների թուլացմանը` նվազեցնելով ներբջջային կալցիումի մակարդակը և մի շարք սպիտակուցների ակտիվությունը, այդ թվում և ցիկլիկ գուանոզինմոնոֆոսֆատ-սպեցիֆիկ կինազայի: Խորշիկավոր մարմիններում և ստորին միզուղիների հյուսվածքներում տարրանջատում են երկու տեսակի NO` նյարդային և էնդոթելյալ: Քանի որ էնդոթելյալ իզոձևը նկարագրվել է շագանակագեղձի էնդոթելյալ բջիջներում, ենթադրվում է որ այն կարգավորում է տեղային անոթային պերֆուզիան, իսկ նյարդային իզոձևը կարգավորում է հարթ մկանների լարվածությունը և գլանդուլյար ակտիվությունը: Միզապարկի, շագանակագեղձի և միզուկի հարթ մկանային բջիջներում NO-ի հակապրոլիֆերատիվ և պրո-ապոպտոտիկ ազդեցությունները վկայում են շագանակագեղձի բարորակ հիպերպլազիայով պայմանավորված ստորին միզուղիների առաջացման մեջ NO-ի դերի մասին: 

Կլինիկական պրակտիկայում, հիվանդները բուժում են ստանում շագանակագեղձի բարո-րակ հիպերպլազիայի պատճառով դիտվող օբստրուկցիայի հետևանքով առաջացող ստորին միզուղիների ախտանիշների կապակցությամբ, որոնց հաճախ ընդունված է անվանել ՍՄԱ-ՇԲՀ: Չնայած այն բանի, որ մինչև 40 տարեկան շագանակագեղձի բարորակ հիպերպլազիան հազվագյուտ դիտվող պաթոլոգիա է, 50 տարեկան հասակում տղամարդկանց մոտ 50%–ի մոտ զարգանում են շագանակագեղձի բարորակ հիպերպլազիայով պայմանավորված ախտանիշներ: Շագանակագեղձի բարորակ հիպերպլազիայի հանդիպման հաճախականությունը աճում է 10%–ով կյանքի յուրաքանչյուր տասնամյակում` կազմելով մոտ 80% 80 տարեկան հասակում [9,12]: Որոշ հիվանդների մոտ շագանակագեղձի բարորակ հիպերպլազիան պրոգրեսիվում է խիստ արագ և բերում է ծանր աստիճանի ստորին միզուղիների ախտանիշների զարգացմանը, ընդհուպ մինչև սուր միզակապության առաջացմանը և վիրահատական միջամտության անհրաժեշտության զարգացմանը [13,19]: Հենց դրա հետ կապված շատ կարևոր է ոչ միայն որոշել շագանակագեղձի բարորակ հիպերպլազիայի պրոգրեսիվության ռիսկի աստիճանը, այլ նաև դանդաղեցնել հիվանդության պրոգրեսիվումը և հետաձգել ստորին միզուղիների ախտանիշների զարգացումը` յուրաքանչյուր հիվանդի համար անհատական ռիսկի որոշմամբ և ապացուցողական բժշկության սկզբունքներին համաձայն համապատասխան բուժմամբ [5]: Յուրաքանչյուր հիվանդի բուժումը պետք է հիմնված լինի ապացուցողական բժշկության սկզբունքների վրա [23]: 

Եվրոպական ուրոլոգիական ասոցիացիայի ուղղեցույցերը հաստատում են, որ շագանա-կագեղձի բարորակ հիպերպլազիայի բուժման նպատակը պետք է լինի հիվանդների մոտ ստորին միզուղիների ախտանիշների և կյանքի որակի բարելավումը, ինչպես նաև շագանակագեղձի մեծացման և ստորին միզուղիների օբստրուկցիայի հետևանքով զարգացող բարդությունների կասեցումը [17]: Վերջին տասնամյակում վիրահատության բացարձակ ցուցումների բացակայության պայմաններում ախտանշային ՇԲՀ-ով հիվանդների դեղորայքային բուժումը դարձել է ստանդարտ: Դեռևս ՇԲՀ-ի դեղորայքային բուժման մեջ առաջատար են հանդիսանում երկու խումբ դեղորայք. ալֆա-1-ադրենոարգելակիչները և 5-ալֆա ռեդուկտազայի ինհիբիտորները [6,7]: 

Ալֆա-1-ադրենոարգելակիչները, ազդելով ինֆրավեզիկալ օբստրուկցիայի դինամիկ կոմ-պոնենտի վրա, թեթևացնում են ՍՄԱ [25]: Այտուհանդերձ, MTOPS հետազոտության տվյալ-ները ցույց են տալիս, որ ալֆա-1-ադրենոարգելակիչները չեն ազդում շագանակագեղձի ծավալի վրա և չեն պակասեցնում սուր միզակապության և ՇԲՀ-ի կապակցությամբ վիրահատական միջամտության ռիսկը [7,8]: 

Ալֆա-ադրենոարգելակիչների կողմնակի ազդեցությունը սեռական ֆունկցիայի վրա առաջին հերթին պայմանավորված է էյակուլյատոր դիսֆունկցիայով, սակայն տարբեր ալֆա-ադրենոարգելակիչներ էյակուլյացիայի վրա ունեն տարբեր ազդեցություններ [27]: Ամերիկյան Ուրոլոգիական Ասոցիացիայի կողմից կատարված մետա-անալիզում գնահատվել է չորս տարբեր ալֆա-ադրենոարգելակիչների ազդեցությունը սեռական ֆունկցիայի վրա, որի համաձայն տամսուլոզինին բնորոշ էր էյակուլյատոր դիսֆունկցիայի ամենից բարձր ցուցանիշը` 10% [3]: 5-ալֆա-ռեդուկտազայի ինհիբիտորները ունեն կողմնակի ազդեցություն սեռական ֆունկցիայի վրա` առաջացնելով էրեկտիլ դիսֆունկցիա հիվանդների 3-16%-ի մոտ, սեռական ցանկության անկում 2-10% դեպքերում և էյակուլյատոր դիսֆունկցիա 0-8%-ում [21,22]: Այդ կողմնակի ազդեցությունների զարգացման հիմքում ընկած մեխանիզմները դեռևս լիովին պարզաբանված չեն, սակայն հիմնական նշանակությունը տրվում է դեհիդրոտեստոստերոնի մակարդակի նվազմանը, ինչպես նաև NO-ի քանակի պակասեցմանը [10]:

Այսպիսով, շագանակագեղձի բարորակ հիպերպլազիայով պայմանավորված ստորին միզուղիների ախտանիշների բուժման տարբեր մեթոդների էֆեկտիվությունը բավարար չափով սահմանված է, սակայն սեռական ֆունկցիայի վրա այդ մեթոդների ունեցած ազդեցությունները դեռևս գտնվում են գնահատման փուլում` նպատակ հետապնդելով մշակել բուժման այնպիսի եղանակներ, որոնք կապահովեն էֆեկտիվ բուժում, միևնույն ժամանակ ունենալով նվազագույն ազդեցություն սեռական ֆունկցիայի վրա [16]: Այդ տեսանկյունից ֆոսֆոդիէսթերազա 5-ի իզոձևերը հանդիսանում են խոստումնալից թիրախ միզային համակարգում դեղորայքային միջամտությունների համար: Բազմաթիվ կլինիկական հետազոտություններ ցույց են տվել, որ ֆոսֆոդիէսթերազա 5-ի ինհիբիտորները կարող են բարելավել շագանակագեղձի բարորակ հիպերպլազիայով պայմանավորված ստորին միզուղիների ախտանիշները: Մեխանիզմները, որոնցով ֆոսֆոդիէսթերազա 5-ի ինհիբիտորները բարելավում են ստորին միզուղիների ախտանիշները, հավանաբար բազմագործոնային են [1,26]: Ֆոսֆոդիէսթերազա 5-ի իզոձևերը ներկայացված են և կենսաբանորեն ակտիվ են արական միզասեռական համակարգում` ներառելով առնանդամի կավերնոզ մարմինները, շագանակագեղձը, միզապարկը և դրանց համապատասխան անոթները [2,20]: Ցիկլիկ գուանոզին մոնոֆոսֆատով պայմանավորված անոթային ռելաքսացիան բարձրացնում է շագանակագեղձի և միզապարկի պերֆուզիան, որն իր հերթին կարող է նվազեցնել ՇԲՀ-ի ախտանիշները: Շագանակագեղձի և միզապարկի ստրոմալ հարթ մկանների ռելակսացիան իր հերթին կարող է ավելացնել անոթային այս էֆեկտը [2]: 

Էրեկտիլ դիսֆունկցիա (IIEF ≤ 25) և ստորին միզուղիների ախտանիշներ (IPSS ≥ 12) ունեցող 366 տղամարդկանց մոտ կատարված 12 շաբաթ տևողությամբ հետազոտությունում IPSS-ի առավել էական անկում դիտվել է սիլդենաֆիլով բուժվող խմբում՝ համեմատած պլացեբո ստացող խմբի հետ (-6.32 vs -1.93 բալ): Ստորին միզուղիների ծանր ախտանիշներ ունեցող հիվանդների մոտ դիտվել է առավել արտահայտված բարելավում, համեմատած ստորին միզուղիների միջին ծանրության ախտանիշներ ունեցողների (-8,6 vs -3,6), այնուամենայնիվ մեզի հոսքի արագությունը մնացել է անփոփախ [20]: Շագանակագեղձի բարորակ հիպերպլա-զիայով պայմանավորված ստորին միզուղիների ախտանիշներով 60 տղամարդկանց մոտ անցկացված հետազոտությունում սիլդենաֆիլի և տամսուլոզինի համակցությունը հանգեցրեց միզուղիների ախտանիշների ավելի վառ արտահայտված բարելավման (40.1%) համեմատ սիլդենաֆիլով (28.2%) կամ տամսուլոզինով (36.2%) մոնոթերապիայի (28.2%; p

Նմանատիպ արդյունքներ դիտվել են նաև տադալաֆիլի և վարդենաֆիլի կիրառման դեպքում: Տադալաֆիլով բուժումը առաջացրել է ստորին միզուղիների առավել արտահայտված բարելավում համեմատ պլացեբո բուժման (-2.8 vs -1.2 6 շաբաթում և -3.8 vs -1.7 12 շաբաթում): Այս արդյունքը ավելի ակնհայտ էր լցման ախտանիշների վրա: Հետագա հետազոտությունում, որը կատարվեց 1058 տղամարդկանց շրջանակներում, պարզ դարձավ, որ 5մգ տադալաֆիլը հանդիսանում է լավագույն դեղաչափը օգտակարության տեսանկյունից, թեև IIEF և IPSS ցուցանիշների էական բարելավումներ դիտվել են տադալաֆիլի ինչպես 2,5 մգ, այնպես էլ 20 մգ օրական դեղաչափերի պայմաններում: Եվ վերջապես շագանակագեղձի բարորակ հիպերպլազիայով պայմանավորված ստորին միզուղիների և էրեկտիլ դիսֆունկցիայի համակցված բուժումը տադալաֆիլով (20մգ/օրը) և տամսուլոզինով (0,4մգ/օրը) տվեց ավելի լավ էֆեկտ համեմատ միայն տամսուլոզինի: Սակայն բուժվող տարբեր խմբերի միջև ուրոդինամիկ պարամետրերի տարբերություններ կրկին չեն դիտվել:

Բազմակենտրոն ռանդոմիզացված հետազոտությունում, որին մասնակցում էին թվով 222 տղամարդ 8 շաբաթ տևողությամբ, վարդենաֆիլ ստացող խմբում (10 մգ–ից օրը երկու անգամ) դիտվեց IPSS-ի նվազում 5,9 բալով, ի տարբերություն պլացեբո խմբի, որտեղ նույն անկումը կազմեց 3,6 բալ: Դիտվեց ինչպես լցման, այնպես էլ դատարկման ախտանիշների էական բարելավում ակտիվ բուժման խմբում, սակայն փոփոխություններ չդիտվեցին` մեզի հոսքի արագության և մնացորդային մեզի ծավալի տեսանկյունից: Մեկ այլ 12 շաբաթ տևողությամբ ռանդոիզացված հետազոտությունում, 0,4 մգ տամսուլոզինով և 10 մգ վարդենաֆիլով հա-մակցված բուժումը առաջացրեց ինչպես ստորին միզուղիների ախտանիշների, այպես էլ հիպերակտիվ միզապարկի ախտանիշների ավելի նշանակալի բարելավում` համեմատ միայն տամսուլոզինով բուժման (IPSS: 16.7 vs 12.8; p=0.014; IPSS-B: 3.8 vs 3.1; p=0.045; հիպերակտիվ միզապարկ: 17.7 vs 13.6; p=0.006):

Ամփոփում

Ֆոսֆոդիէսթերազա 5-ի ինհիբիտորների կիրառմաբ ներկայիս հասանելի բազմաթիվ հետազոտությունները վկայում են, որ շագանակագեղձի բարորակ հիպերպլազիա և էրեկտիլ դիսֆունկցիա ունեցող տղամարդկանց մոտ ֆոսֆոդիէսթերազա 5-ի ինհիբիտորներով և ալֆա - 1 - ադրենէրգիկ արգելակիչներով համակցված բուժումը ստորին միզուղիների ախտանիշների վրա ունի հավելյալ օգտակար ազդեցություն համեմատ մոնոթերապիայի: Եթե նորանոր հետա-զոտություններով հաստատվի ֆոսֆոդիէսթերազա 5-ի ինհիբիտորների արդյունավետությունը ՇԲՀ-ով պայմանավորված ստորին միզուղիների ախտանիշների բուժման մեջ, ապա ամենայն հավանականությամբ սպասվում է, որ մոտ ապագայում ֆոսֆոդիէսթերազա 5-ի ինհիբիտոր-ներից մեկը շագանակագեղձի բարորակ հիպերպլազիայով պայմանավորված ստորին միզուղիների բուժման մեջ կներկայացվի որպես կանոնավոր օգտագործվող դեղորայք, իսկ մյուսները կհետևեն դրան: