Վերարտադրողական դիսֆունկցիան էպիլեպսիայով կանանց շրջանում

Վերարտադրողական դիսֆունկցիան էպիլեպսիայով կանանց շրջանում

Բանալի բառեր. էպիլեպսիա, էնդոկրին արատներ, հակաէպիլեպտիկ դեղեր

Էպիլեպսիայով հիվանդների բուժման հիմնական օրենքն է կլինիկական արդյունավետության և անցանկալի կողմնակի ազդեցությունների գիտակից հավասարակշռությունը [1]: Սակայն, էպիլեպսիայով հիվանդների բուժման ճանապարհին հանդիպում են բազմաթիվ պաթոլոգիական վիճակներ և հիվանդություններ, որոնք հետազոտություն և բուժում են պահանջում: Այս փոփոխությունների մի մասը որպես կոմորբիդություն է գնահատվում, մյուսները՝ բուն էպիլեպսիայի կամ հակաէպիլեպտիկ դեղերի (ՀԷԴ) օգտագործման բարդություն: Վերջիններիս թվին են պատկանում էնդոկրին արատները, մասնավորապես, կանանց վերարտադրողական համակարգն ախտահարող արատները, ինչպիսիք են, օրինակ, պոլիկիստոզ ձվարանների սինդրոմը (ՊԿՁՍ), հիպոթալամիկ ամենոռեան, վաղաժամ ձվարանային անբավարարությունը և այլն [15,20,21,23]: Այս ախտահարումներն են, որ պայմանավորում են էպիլեպսիայով կանանց շրջանում վերարտադրողական էնդոկրին արատների (ՎԷԱ) նման բարձր հաճախականությունը [40]: ՎԷԱ-երը, ինչպես, օրինակ, ՊԿՁՍ-ը կարող է կապված լինել միգրենի, չարորակ նորագոյացությունների, սիրտ-անոթային հիվանդությունների և շաքարային դիաբետի բարձր հաճախականության հետ: Միաժամանակ, ենթադրվում է, որ անօվուլյատոր ցիկլերը, որոնք բնորոշ են ՎԷԱ-երի համար, կարող են ուղեկցվել բարձր ցնցումային հաճախականությամբ [17]:

ՌԷԱ-երը, որ առավել հաճախակի են հանդիպում էպիլեպսիայով կանանց շրջանում, հետևյալն են.

• ՊԿՁՍ,
• հիպոթալամիկ ամենոռեա,
• վաղաժամ ձվարանային անբավարարություն,
• ֆունկցիոնալ պրոլակտինեմիա,
• լյուտեալ փուլի անբավարարություն [9,15]:

ՊԿՁՍ-ը կազմում է էպիլեպսիայով կանանց շրջանում տարածված ՎԷԱ-րի առյուծի բաժինը: Համարվում է, որ ընդհանուր պոպուլյացիայում ՊԿՁՍ-ը ախտահարում է կանանց 4-6% [26], իսկ էպիլեպսիայով կանանց շրջանում դրա հաճախականությունը` ըստ տարբեր հեղինակների, տատանվում է 6.5-26 % շրջանակներում, նույնիսկ, եթե նրանք հակաէպիլեպտիկ բուժում չեն ստանում [5,7,9,15,20]: Ըստ վիճակագրության հավաստի է համարվում (P<0.001) Bilo et al. 2001թ աշխատանքը, որում ցույց է տրված, որ ՊԿՁՍ-ի հաճախականությունն էականորեն չի տարբերվում առաջնային գեներալիզացված էպիլեպսիայով կամ լոկալիզացիա-կախյալ էպիլեպսիայով կանանց խմբերում, չի հայտնաբերվել ՊԿՁՍ-ի բարձր հաճախականություն նաև վալպրոատով բուժվող կանանց շրջանում, չնայած, կան նաև հակառակը պնդող աշխատանքներ, որտեղ ՎԷԱ-երի զարգացման նախատրամադրող գործոններ, ի թիվս այլոց, համարվում են առաջնային գեներալիզացված էպիլեպսիան (P=0.001) և վալպրոատի օգտագործումը 3 տարիների ընթացքում (P=0.05) [31]:

ՊԿՁՍ-ը հիպերանդրոգենային խրոնիկական անօվուլյացիայի մի ձև է: Անօվուլյացիան կարելի է հայտնաբերել միդլյուտեալ փուլում ցածր պրոգեստերոնային մակարդակներով, չնայած վերջերս ցույց է տրված, որ ավելի հաճախ հանդիպում են ոչ թե անօվուլյատոր ցիկլեր, այլ ուշացած և կարճատև լյուտեինային փուլով ցիկլեր, որոնք հնարավոր է հայտնաբերել ամենօրյա հորմոնալ անալիզներով [9]: ՊԿՁՍ-ի պաթոգենեզում կարևորվում է գոնադոտրոպին արտադրող հորմոնի (ԳԱՀ) պուլսային սեկրեցիայի արագացումը, ինսուլինային ռեզիստենտականությունը, հիպերինսուլինեմիան: Հիպոթալամո-հիպոֆիզար առանցքի արատները դրսևորվում են լյուտեինիզացնող հորմոնի հիպերսեկրեցիայով, ձվարանային տեկա ստրոմալ բջիջների հիպերակտիվությամբ և ֆոլիկուլոխթանիչ հորմոն- գրանուլոզ ձվարանային բջիջների առանցքի հիպոֆունկցիայով, որի արդյունքում առաջանում է հիպերանդրոգենիզմ, հիրսուտիզմ, ֆոլիկուլյար արեստ և ձվարանի ցիկլիկ գործունեության խախտում [41]: ՊԿՁՍ-ը չպետք է շփոթել իզոլացված պոլիկիստոզ մորֆոլոգիայով ձվարանների հետ: Վերջինիս դեպքում մորֆոլոգիական փոփոխությունը միակ դրսևորումն է և չի ուղեկցվում այլ ախտաբանական նշաններով կամ հորմոնալ արատներով: Իզոլացված պոլիկիստոզ ձվարաններն ընդհանուր կանացի պոպուլյացիայում գրանցվում են 17-22% հաճախականությամբ: Այս կանանց 2/3 ունի մենստրուալ արատներ, իսկ 4/5 դրսևորում է ՊԿՁՍ-ի կլինիկական նշաններից գոնե մեկը, ներառյալ մենստրուալ ցիկլի անկանոնությունները, հիրսուտիզմը, գիրությունը, արյան մեջ տեստոստերոնի կամ լյուտեինիզացնաղ հորմոնի քանակի ավելացումը: Այս կանանցից միայն քչերը կզարգացնեն ՊԿՁՍ-ի՝ խրոնիկական օլիգոմենոռեայով կամ ամենոռեայով և շիճուկային անդրոգենների բարձր մակարդակներով [26]: ՊԿՁՍ-ի զարգացման խթանիչ դործոնները բազմազան են և քաշի ավելացումը դրանցից մեկն է:

Հիպոթալամիկ ամենոռեան, որն այլ կերպ կոչվում է նաև հիպոգոնադոտրոպ հիպոգոնադիզմ, հայտնաբերվում է քունքային բլթի էպիլեպսիայով 50 կանանց 12%-ի շրջանում [15], իսկ առաջնային գեներալիզացված էպիլեպսիայով 20 կանանց շրջանում նրա հաճախականությունը 10% է [7], մինչդեռ, ընդհանուր կանացի պոպուլյացիայում այն կազմում է 1.5%: Հիպոթալամիկ ամենոռեան ասոցացված է հիպոֆիզար գոնադոտրոպինների արտազատման խանգարման հետ՝ լյուտեինիզացնող հորմոնի մակարդակի անկումով: Հիպոթալամիկ ամենոռեան առաջացնում է ամենոռեա կամ օլիգոմենոռեա և անպտղություն՝ հիպերանդրոգենեմիայի նշանների բացակայության և ձվարանների նորմալ ստրուկտուրայի պայմաններում:

Մենոպաուզան կարող է ավելի վաղ գրանցվել էպիլեպսիայով կանանց շրջանում՝ համեմատած ընդհանուր կանացի պոպուլյացիայի հետ: Քունքային բլթի էպիլեպսիայով 50 կանանց շրջանում Herzog et al. հայտնաբերել են 2 կին (4%), որոնք դրսևորում են առաջնային գոնադալ անբավարարություն՝ ամենոռեայով և ֆոլիկուլոխթանիչ հորմոնի բարձր արժեքներով (ավելի քան 50mIU/ml) կյանքի երրորդ տասնամյակում, որն ընդհանուր կանացի պոպուլյացիայում հանդիպում է 1% հաճախականությամբ [15]:

Վերջին ուսումնասիրությունները ցույց են տալիս, որ մենոպաուզա կամ պերիմենոպաուզա մինչև 40 տարեկան հասակը գրանցվել է էպիլեպսիայով 50 կանանցից 7- ի շրջանում (14%), իսկ այդ երևույթի տարածվածությունը ստուգիչ խմբի 82 կանանց շրջանում կազմում է ընդամենը 4% (P<0,05) [25]:

Ֆունկցիոնալ հիպերպրոլակտինեմիայի հաճախականությունը նույնպես բարձր է էպիլեպսիայով կանանց շրջանում [3]: Գեներալիզացված ցնցումները և քունքային բիլթն ընդգրկող ցնցումները բերում են պրոլակտինի պոստիկտալ բարձրացման [4]: Նույնը կարող է ճշմարիտ լինել ինտերիկտալ էպիլեպտիկ ակտիվության վերաբերյալ՝ վերջինիս հիպոթալամուսի վրա տարածվելու դեպքում [3]: Ֆունկցիոնալ հիպերպրոլակտինեմիան առաջացնում է պոլիմենոռեա, օլիգոմենոռեա կամ ամենոռեա, սուբֆեբրիլություն, գալակտոռեա և հիրսուտիզմ:

Լյուտեալ փուլի անբավարարությունն ախտորոշվում է կարճատև մենստրուալ ցիկլերի (19–24 օր) երկարատև անամնեզով, կարճատև լյուտեալ փուլով (5–8 օր), նորմալ անդրոգենային պրոֆիլով և ձվարանների նորմալ էխոգրաֆիկ պատկերով [28]: Սակայն այս արատով կանանց սահմանափակ քանակ է նկարագրված, որպեսզի հնարավոր լինի խոսել էնդոկրին արատի հաճախականության մասին:

Էպիլեպսիայով կանանց վերարտադրողական արատների առաջացման հնարավոր մեխանիզմները

ՎԷԱ-ների առաջացման մեխանիզմում էպիլեպսիայի և հակաէպիլեպտիկ դեղերի (ՀԷԴ) ազդեցության առավել հնարավոր բացատրությունները հետևյալն են.

• էպիլեպտոգեն օջախի, էպիլեպսիայի կամ ՀԷԴ-երի ուղղակի ազդեցությունը հիպոթալամո- հիպոֆիզար առանցքի վրա,
• ՀԷԴ-երի ազդեցությունը պերիֆերիկ էնդոկրին գեղձերի վրա,
• ՀԷԴ-երի ազդեցությունը հորմոնների և դրանք կապող պրոտեինների մետաբոլիզմի վրա,
• երկրորդային էնդոկրին բարդություններ՝ ՀԷԴ-կախյալ քաշի փոփոխությունների կամ ինսուլինային սենսիտիվության փոփոխության հետևանքով [2]:

Էպիլեպսիայի ուղղակի ազդեցության մասին ենթադրվում է՝ հիմնվելով ցնցումներից հետո շիճուկային գոնադոտրոպինների և պրոլակտինի մակարդակների կտրուկ փոփոխությունների [4], տեմպորոլիմբիկ էպիլեպտանման փոփոխությունների կողմնայնության և ռեպրոդուկտիվ արատի առանձին տեսակների միջև հնարավոր կապի վրա (ձախ ունիլատերալ տեմպորոլիմբիկ էպիլեպսիան ասոցացված է ՊԿՁՍ-ի, իսկ աջը՝ հիպոթալամիկ ամենոռեայի հետ) [15,16], էպիլեպսիայի վիրահատական բուժումից հետո մենստրուալ ցիկլերի կանոնավորումից դատելով [6], ինչպես նաև հաշվի առնելով այն փաստը, որ ամիգդալան պարունակում է բևեռայնորեն հակառակ մոդուլյատոր ազդեցությամբ օժտված կորիզներ և հանդիսանում է վերարտադրողական պերիֆերիկ գեղձերի նյարդային կենտրոնը: Էպիլեպսիայով հիվանդների շրջանում, իկտալ և ինտերիկտալ պարոքսիզմալ փոփոխությունները, որոնք տարածվում են հիպոթալամուսի վրա, փոփոխում են ԳՌՀ արտազատման պուլսային ակտիվությունը՝ փոփոխելով այդ նեյրոնների վրա ազդող դրդիչ նեյրոտրանսմիտերների քանակությունը [24]:

Հիպոթալամիկ կորիզների վրա տեղակայված գլուտամատային, այդ թվում նաև NMDA տիպի ռեցեպտորները, ինչպես նաև NO ռեցեպտորները չափազանց կարևոր են ԳՌՀ պուլսային արտազատման համար [10], որի արդյունքում դրդիչ նեյրոտրանսմիտերային պիկը էպիակտիվության ընթացքում կարող է փոփոխել ԳՌՀ պուլսային արտազատումը և մեծացնել ՊԿՁՍ-ի առաջացման ռիսկը [29]: Լյուտեինիզացնող հորմոնի պուլսային բարձր հաճախականության հայտնաբերումը չբուժված և կանոնավոր մենստրուալ ցիկլերով կանանց շրջանում հաստատում է այս հիպոթեզը [8,30]: Ինչ վերաբերում է ՀԷԴ-երի ուղղակի ազդեցությանը հիպոթալամո-հիպոֆիզար առանցքի վրա, ապա կատարված աշխատանքների մեծամասնությունը վալպրոատի ազդեցության հայտնաբերմանն են ուղղված: Վալպրոատը մեծացնում է ԳԱԿԹ-ի սինթեզը և արտազատումը և դրանով իսկ կարող է պաշարել NMDA գլուտամատային ռեցեպտորները, բայց հարկ է նշել, որ մյուս ՀԷԴ-երը ևս օժտված են այդ հատկությամբ [32]: Վալպրոատի կենտրոնական ազդեցության մասին է վկայում նաև պուբերտալ մկան հիպոթալամուսի պրեօպտիկ շրջանում ԳՌՀ նեյրոնների ԳԱՄԿէրգիկ ներհոսքի խտության փոփոխությունը [11]:

ՀԷԴ-երի ուղղակի ազդեցությունը կրում են նաև պերիֆերիկ էնդոկրին գեղձերը, ինչը ցույց է տրված կենդանական մոդելների վրա: Վալպրոատը փոփոխում է ստերոիդոգենեզը և մեծացնում է տեստոստերոն/ էստրադիոլ կոտորակը խոզի ձվարանային ֆոլիկուլներում [13]: Վալպրոատի երկարատև օգտագործումը մեծացնում է ֆոլիկուլյար կիստաների թիվը և փոխում է սեռական ստերոիդ հորմոնների մակարդակներն առնետների օրգանիզմում [38]: Վալպրոատը, բայց ոչ լամոտրիջինը, մեծացնում է ձվարանային ֆոլիկուլյար կիստաների չափերն առնետների օրգանիզմում [37]: Թվարակված աշխատանքները կատարվել են ոչ էպիլեպտիկ կենդանիների շրջանում և անհրաժեշտ է դեռևս ապացուցել ՀԷԴ-երի ուղղակի ազդեցության կարևորությունը պերիֆերիկ էնդոկրին գեղձերի վրա մարդկանց շրջանում: Isojarvi et al. հայտնաբերել են վալպրոատային մոնոթերապիայով կանանց շրջանում ձվարանային կիստաների քանակի մեծացում [20,21,23]: Նման պոլիկիստոզ փոփոխությունների կարգավորում է նկատվում վալպրոատի ընդհատումից կամ այն լամոտրիջինով փոխարինելուց հետո: Քանի որ միաժամանակ նկատվում է նաև ինսուլինային ռեզիստենտականության լավացում, հետևաբար մնում է չպարզաբանված, արդյո՞ք վալպրոատն ունի ուղղակի, թե ինսուլին-միջնորդված ազդեցություն ձվարանի վրա [22]:

ՀԷԴ-երը կարող են նվազեցնել կամ ավելացնել կենսաբանորեն ակպիվ շիճուկային հորմոնների մակարդակը: Հին ՀԷԴ-երի մեծ մասը, ներառյալ կարբամազեպինը, ֆենոբարբիտալը, ֆենիտոինը, ինդուկցում են հեպատիկ CYTP-450-կախյալ ստերոիդային քայքայումը և ակտիվացնում են սեռական հորմոն կապող գլոբուլինի (ՍՀԿԳ) արտադրությունը՝ դրանով իսկ նվազեցնելով կենսաբանորեն ակպիվ շիճուկային սեռական հորմոնների քանակությունը [18,19,34]: Նկարագրված է ազատ շիճուկային տեստոստերոնի մակարդակների անկումը կարբամազեպինային թերապիայի ընթացքում, պայմանավորված ՍՀԿԳ-ի սինթեզի ինդուկցիայով [36]: Ազատ շիճուկային տեստոստերոնի մակարդակներն աճում են, երբ կարբամազեպինը փոխարինվում է օքսկարբազեպինով, որը առաջացնում է նկատելիորեն ավելի թույլ արտահայտված լյարդային ինդուկցիա [35]: ՊԿՁՍ-ի առաջացման ցածր հաճախականությունը կարբամազեպինով բուժված կանանց շրջանում` համեմատած բուժում չստացած էպիլեպսիայով կանանց հետ, նույնպես ցույց է տրված (13% 30%-ի փոխարեն) [15]: Ըստ հետազոտողների մեծ մասի կարծիքի՝ այն կանանց մոտ, որոնք բուժում են ստանում կարբամազեպինով, 25% դեպքերում նկատվում է էստրադիոլ/ ՍՀԿԳ-ի ցածր մակարդակ և էստրադիոլի ցածր քանակություն, որոնք էլ հենց մենստրուալ արատների պատճառ են դառնում [19]: Ընդհակառակը, հեպատիկ էնզիմների ինհիբիտորնրը կարող են մեծացնել կենսաբանորեն ակտիվ սեռական հորմոնի մակարդակները շիճուկում: Պրոսպեկտիվ ուսումնասիրությունը հայտնաբերում է շիճուկային անդրոգենների քանակության աճ՝ նոր ախտորոշված էպիլեպսիայով կանանց շրջանում, որոնք սկսել են բուժվել վալպրոատով [35]: Մոտավորապես 2 տարի վալպրոատային բուժում ստացող աղջիկների շրջանում շիճուկային տեստոստերոնի ավելի բարձր մակարդակներ են հայտնաբերվում, քան չբուժված ստուգիչ խմբի հիվանդների մոտ [39]:

Իզոլացված շիճուկային տեստոստերոնի բարձր մակարդակները, առանց ուղեկցող հիպերանդրոգենիզմի նշանների, կարող են բերել գոնադոտրոպինի արտազատման փոփոխության և ՎԷԱ-ի մանիֆեստացիայի, այնպես որ ասիմպտոմատիկ հիվանդներն, իզոլացված բարձր տոտալ կամ ազատ տեստոստերոնով, պետք է պահվեն էնդոկրին հսկողության ներքո [12]:

Բազմաթիվ ՀԷԴ-եր կարող են առաջացնել քաշի ավելացում: Այս կողմնակի ազդեցությունը արձանագրվել է վալպրոատի, կարբամազեպինի, վիգաբատրինի և գաբապենտինի կիրառման պայմաններում [27,33]: Քաշի ավելացումը և գիրությունն ուղղակի բացասական ազդեցություն ունեն առողջության տարբեր ասպեկտների վրա: Քաշի ավելացումը և ինսուլինային ցածր սենսիտիվությունը նպաստում են ՊԿՁՍ-ի առաջացմանը նախատրամադրված կանանց շրջանում, որոնք չեն ունեցել նախկինում հորմոնալ խնդիրներ: Քաշով պայմանավորված էնդոկրին խնդիրները կարող են արտահայտված դառնալ էնզիմ ինհիբիտորների և քողարկվել էնզիմ ինդուկտորների ազդեցությամբ: Վալպրոատի ընդունման ընդհատումը ուղեկցվում է քաշի անկմամբ, մենստրուալ ցիկլերի և հորմոնալ տեղաշարժերի վերականգնմամբ [22]: Չկան ուսումնասիրություններ՝ ուղղված քաշի պակասեցման ազդեցությանը, առանց դեղորայքային ռեժիմի փոփոխության: Հարկ է նաև նշել, որ վալպրոատով բուժման հետ կապված` էնդոկրին փոփոխություններ առանց քաշի ավելացման նույնպես նկարագրված են [21,23,39]:

Литература

1. Дарбинян В.Ж., Эпилепсия и пароксизмальные состояния. Клиника, диагностика, лечение. Ереван, 1995, с.171.
2. Bauer J.I., Isojarvi T., Herzog A.G. et al. Reproductive dysfunction in women with epilepsy: recommendations for evaluation and management, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2002, Aug; 73(2): 121-5.